Patomechanizm zapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych 

Prof. dr hab. Ewa KONTNY

Wstęp

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przetrwała choroba zapalna o podłożu autoimmunizacyjnym, o czym świadczy obecność różnych autoprzeciwciał, w tym czynnika reumatoidalnego (RF, rheumatoid factor), autoprzeciwciał rozpoznających białka/peptydy karbamylowane (anty-CarP) i cytrulinowane (ACPA, anti-citrullinated protein antibody) – te ostatnie są najbardziej swoiste i mają wartość diagnostyczną.

Typowymi objawami są zapalenie i destrukcja symetrycznych stawów oraz występowanie zmian pozastawowych i objawów układowych. Patogeneza RZS jest wieloczynnikowa, a kluczowe są interakcje pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Markerem genetycznym RZS są allele genu HLA-DRB1 kodujące cząsteczki DR z sekwencją aminokwasów zwaną wspólnym epitopem (HLA-DRSE+), które biorą udział w prezentacji autoantygenów komórkom układu immunologicznego. Wysokie ryzyko rozwoju choroby występuje u osób seropozytywnych, HLA-DRSE+.

Spośród czynników środowiskowych istotne są te, które sprzyjają cytrulinacji białek, tj. nikotynizm i zakażenia bakterią Porphyromonas gingivalis, powodującą paradontozę [1]. Inne czynniki, np. zaburzenia masy i składu ciała, modyfikują raczej przebieg choroby. RZS rozwija się powoli i skrycie – fazę objawową poprzedza wieloletni okres bezobjawowy, zwany fazą pre-RZS (ryc. 1).

Synowiocyty, naciekające komórki odporności wrodzonej i procesy destrukcyjne

W fazie objawowej RZS w stawach obserwuje się:

• (i) przerost błony maziowej, spowodowany zwiększoną liczbą synowiocytów (fibroblastycznych [FLS, fibroblast-like synoviocyte] i makrofagalnych) w warstwie wyściółkowej oraz naciekaniem warstwy podwyściółkowej błony maziowej przez komórki układu immunologicznego (głównie makrofagi i limfocyty); 
• akumulację neutrofilów w płynie stawowym; 
• wytwarzanie przez gromadzące się komórki różnych cytokin, mediatorów zapalenia i enzymów degradujących tkankę łączną; oraz (iv) różnicowanie i aktywację komórek kościogubnych (osteoklastów) przy niedoborze komórek tworzących tkankę kostną (osteoblastów), czego konsekwencją jest postępująca destrukcja kości.

Synowiocyty są głównym źródłem czynników podtrzymujących zapalenie oraz destrukcję chrząstki i kości stawowej (cytokin, chemokin, enzymów degradujących tkankę łączną) [3, 4]. Przyczyny anormalnych właściwości FLS są złożone, nie ma też leków normalizujących ich czynność [4, 5]. Liczba naciekających makrofagów odzwierciedla nasilenie stanu zapalnego. Choć brak leków selektywnie eliminujących patogenne makrofagi, leki biologiczne neutralizujące działanie cytokin zmniejszają liczbę i aktywność tych komórek, co koreluje z poprawą kliniczną; najskuteczniejsze są inhibitory czynnika martwicy nowotworu (TNF, tumour necrosis factor) [6, 7].

Uczestnikami procesów patogennych są też neutrofile i komórki tuczne – oba typy komórek są bogatym źródłem IL-17, wytwarzają różne enzymy i mediatory zapalenia. W sąsiedztwie limfocytów lokalizują się komórki dendrytyczne, niezbędne do zapoczątkowania odpowiedzi immunologicznej (prezentują antygeny limfocytom T) (ryc. 2). Podejmuje się próby leczenia chorych na RZS za pomocą komórek dendrytycznych o właściwościach tolerogennych, ale wyniki są jeszcze nieznane [4].

Destrukcja struktur stawu jest postępująca i niezrównoważona odbudową tkanek. Wytwarzanie enzymów degradujących chrząstkę, agrekanaz i metaloproteinaz, indukują cytokiny prozapalne. Kość jest niszczona przez osteoklasty, które ją demineralizują i enzymatycznie degradują macierz kostną. Powstawanie osteoklastów jest zależne głównie od cytokiny RANKL (receptor activator for nuclear factor κ B ligand, ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κ B), syntezowanej pod wpływem cytokin prozapalnych. W warunkach fizjologicznych RANKL występuje na tworzących kość osteoblastach, a w reumatoidalnym stawie także na FLS, naciekających limfocytach T i B [3, 8].

Lekiem hamującym osteoklastogenezę jest denozumab – przeciwciało wiążące RANKL, stosowane w leczeniu osteoporozy, którego skuteczność w RZS ocenia się w badaniach klinicznych (ryc. 2). Rozważa się też ocenę leków biologicznych normalizujących odbudowę kości (np. przeciwciał swoistych dla inhibitora kościotworzenia – sklerostyny). Postęp zmian destrukcyjnych spowalniają leki antycytokinowe, ale ich skuteczność terapeutyczna jest ograniczona [8, 9].

Cytokiny – charakterystyka ogólna, udział w patogenezie RZS i cel terapeutyczny

Cytokiny, wydzielnicze białka o małym ciężarze cząsteczkowym, przekazują informacje pomiędzy komórkami podczas odpowiedzi immunologicznej, biorą udział w procesach gojenia i przebudowy tkanek. Znanych jest ponad 200 cytokin, w tym około 50 interleukin (IL) i podobna liczba chemokin. W organizmie większość cytokin działa lokalnie – na komórkę, która je wytworzyła, lub na komórki sąsiadujące (działanie autokrynowe lub parakrynowe). Niektóre cytokiny (TNF, IL-1, IL-6) działają też endokrynowo, poprzez wydzielenie do krwi, powodując różne efekty ogólnoustrojowe. Cytokiny są wychwytywane przez swoiste dlań receptory, co uruchamia w komórce szlaki przekazywania sygnałów. W przypadku wielu cytokin (interleukin, interferonów) aktywacji podlegają wówczas tyrozynowe kinazy białkowe z rodziny JAK, które fosforylują i aktywują białka przekazujące sygnał i aktywujące transkrypcję (STAT, signal transducer and activator of transcription) – te z kolei przemieszczają się do jądra komórki, gdzie regulują ekspresję różnych genów. Poszczególne kinazy JAK działają w sposób selektywny, przekazując sygnał dostarczany przez określone podrodziny cytokin (tab. 1). Pozostałe cytokiny wykorzystują w tym celu różne inne kinazy i czynniki transkrypcyjne.

Cytokiny działają w sieci wzajemnych oddziaływań wzmacniających lub hamujących, dlatego selektywne hamowanie ich efektów biologicznych in vivo nie jest proste [8, 10].

W RZS ma miejsce nadmierne wytwarzanie cytokin o właściwościach prozapalnych i niedobór cytokin immunoregulacyjnych, co sprzyja przetrwałej odpowiedzi zapalnej, zjawiskom autoimmunizacyjnym i destrukcji tkanek. Klasyczne cytokiny prozapalne to TNF, IL-1β i IL-6. Wywierają one wiele podobnych efektów biologicznych, m.in. aktywują makrofagi i neutrofile, indukują odpowiedź ostrej fazy i gorączkę, nasilają hematopoezę i erytropoezę, biorą udział w procesach destrukcyjnych (indukują syntezę enzymów degradujących i osteoklastogenezę, a hamują osteoblastogenezę); ich długotrwałe nadmierne wytwarzanie ogólnoustrojowe powoduje kacheksję.

TNF to kluczowa cytokina włączona w patogenezę RZS. Rola IL-1β wydaje się mniej istotna. W warunkach fizjologicznych działanie tych cytokin neutralizują odpowiednio rozpuszczalne receptory dla TNF (sTNF-R, soluble TNF receptor) i antagonista receptora IL-1 (IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist), co wykorzystano w opracowywaniu biologicznych leków przeciwcytokinowych. IL-6 pełni korzystną rolę w rozwoju ostrej fazy zapalenia, ale w fazie przetrwałej jej działanie jest patogenne – podtrzymuje aktywność komórek odporności wrodzonej i nabytej, w tym wytwarzanie przeciwciał.

W leczeniu chorych na RZS stosuje się różne leki neutralizujące lub hamujące działanie klasycznych cytokin zapalnych: TNF (sTNF-R – etanercept; przeciwciała neutralizujące – infliksymab, adalimumab, golimumab; fragment Fab takiego przeciwciała – certolizumab), IL-1β (IL-1Ra – anakinra), IL-6 (przeciwciała swoiste dla łańcucha α receptora IL-6 – tocylizumab, sarilumab) [8, 10] (ryc. 2 – zaznaczone czcionką pogrubioną).

W badaniach klinicznych oceniane są różne biologiczne leki przeciwcytokinowe, w tym swoiste dla IL-17 oraz hamujące działanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) (ryc. 2 – zaznaczone czcionką niepogrubioną). Fizjologiczną funkcją IL-17 jest udział w utrzymaniu homeostazy jelit oraz w odpowiedzi immunologicznej na zakażenia bakteriami zewnątrzkomórkowymi. W RZS cytokina ta bierze udział w lokalnej odpowiedzi zapalnej i procesach destrukcyjnych, jednak leki anty-IL-17 mają umiarkowaną skuteczność. Bardziej zachęcające są wyniki badań, w których oceniano lek anty-GM-CSF, marwilimumab – obserwuje się znaczną poprawę kliniczną, a także normalizację funkcji komórek mieloidalnych i limfocytów T, co jest zgodne z prozapalną rolą tego czynnika [11, 12] (ryc. 2).

Wykorzystując wiedzę o mechanizmach przekazywania sygnału przez cytokiny, wytworzono syntetyczne leki celowane, będące inhibitorami kinaz z rodziny JAK. Rodzinę tych enzymów tworzą JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, przekazujące sygnał dostarczany przez określone grupy cytokin (tab. 1).

Taka „grupowa” selektywność JAK sprawia, że stosując inhibitory o odpowiedniej selektywności, można w sposób zamierzony wpływać na sieć cytokinową, ale mogą się pojawiać działania niepożądane, będące konsekwencją blokowania efektów biologicznych określonych cytokin (tab. 2 – cytokiny wymienione w nawiasach).

Pierwszym zatwierdzonym do leczenia chorych na RZS inhibitorem JAK jest tofacytynib. Ma on szerokie spektrum działania (hamuje JAK1/JAK3 > JAK2, TYK), wykazuje korzystne efekty in vitro (zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych TNF, IL-6, IL-17, różnicowanie limfocytów T w Th1, Th2 i Th17, syntezę przeciwciał) i in vivo (zapobiega rozwojowi i łagodzi przebieg zapalenia stawów indukowanego doświadczalnie u zwierząt) [13].

Kolejnym, ostatnio zatwierdzonym, jest barycytynib, inhibitor JAK1/JAK2, a w badaniach klinicznych ocenia się skuteczność innych selektywnych inhibitorów (JAK1, JAK3) [14]. Przypuszcza się, że we wczesnej fazie RZS może być wskazane stosowanie inhibitorów nieselektywnych, a później selektywnych, dostosowanych do przebiegu choroby.

Podsumowanie i perspektywy

Postęp badań nad poznaniem mechanizmów patogennych prowadzących do RZS umożliwił wytworzenie leków biologicznych normalizujących limfocyty T i B, odpowiedzialne za komponent autoimmunizacyjny, oraz neutralizujących cytokiny, biorące udział w odpowiedzi zapalnej i procesach destrukcyjnych. Oprócz oryginalnych („autorskich”) leków biologicznych wprowadza się leki „biopodobne” o podobnym mechanizmie działania [15]. Aby zwiększyć działanie leków antycytokinowych, wytworzono przeciwciała o podwójnej swoistości (m.in. anty-TNF/anty-IL-17), stabilizowane fragmenty przeciwciał (tzw. nanobody) oraz immunocytokiny (cytokiny przeciwzapalne sprzężone z nośnikiem umożliwiającym lokalizację w tkance łącznej) – wszystkie są oceniane w badaniach klinicznych [16].

Podejmuje się też próby kliniczne z użyciem szczepionek antycytokinowych, których celem jest wytworzenie przez organizm chorego przeciwciał neutralizujących określoną cytokinę – w RZS rozpoczęto badania ze szczepionką anty-TNF [17].

Innym podejściem jest normalizacja „sieci cytokinowej” za pomocą inhibitorów JAK.

Trwają także badania nad selektywnym blokowaniem procesów destrukcyjnych. Wszystkie te działania zmierzają do opóźnienia i/lub zmniejszenia skutków choroby (ryc. 2). Intensywnie prowadzone badania stwarzają nadzieję na prewencję wtórną (zapobieganie progresji fazy asymptomatycznej w symptomatyczną), a prewencja pierwotna jest zalecana (ryc. 1).

Piśmiennictwo:

Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część I – odpowiedź nabyta, uwarunkowania genetyczne i środowiskowe. Reumatologia. 2011; 49: 47–54.

Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. W: Wiland P. (red.), Reumatologia 2018 – nowe trendy. Termedia, Poznań 2018; 15–29.

Kontny E., Maśliński W. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. W: Wiland P. (red.), Reumatologia 2009/2010 – nowe trendy. Termedia, Poznań 2010; 13–35.

Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część II – odpowiedź wrodzona, nowe cele terapeutyczne. Reumatologia. 2011; 49: 114–121.

Kontny E., Maśliński W. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów – najważniejsze osiągnięcia badawcze w 2011 roku i nowe możliwości terapeutyczne. W: Wiland P. (red.), Reumatologia 2011/2012 – nowe trendy. Termedia, Poznań 2012; 15–34.

Li J., Hsu H.C., Mountz J.D. Managing macrophages in rheumatoid arthritis by reform or removal. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14: 445–454.

Udalova I.A., Mantovani A., Feldmann M. Macrophage heterogeneity in the context of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016; 12: 472–485.

Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część III – cytokiny i procesy destrukcyjne. Reumatologia. 2011; 49: 180–186.

Szentpetery A., Horvath A., Gulyas K. i wsp. Effects of targeted therapies on the bone in arthritidies. Autoimmunity Rev. 2017; 16: 313–320.

Kontny E. Cytokiny. W: Maśliński W., Kontny E. (red.), Podstawy immunologii dla reumatologów. Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji, Warszawa 2015; rozdz. 2, 17–29; http://spartanska.omeka.net/items/show/18, https://www.academia.edu/35877513.

Koenders M.I., van den Berg W.B. Secukinumab for rheumatology: development and its potential place therapy. Drug Des Develop Ther. 2016; 10: 2069–2080.

Cook A.D., Hamilton J.A. Investigational therapies targeting the granulocyte macrophage colony-stimulating factor-α in rheumatoid arthritis: focus on marvilimumab. Ther Adv Musculoskel Dis. 2018; 10: 29–38.

Hodge J.A., Kawabata T.T., Krisnaswami S. i wsp. The mechanism of action of tofacitinib – an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34: 318–328.

Aringer M. Janus kinase inhibitors clear to land. Rheumatology. 2018; 57: 1131–1132.

Bridges S.L., White D.W., Worthing A.B. i wsp. The science behind biosimilars. Entering a new era of biologic therapy. Arthritis Rheum. 2018; 70: 334–344.

Dumet C., Pottier J., Gouilleux V. i wsp. New structural formats of therapeutic antibodies for rheumatology. Joint Bone Spine. 2018; 85: 47–52.

Semerano L., Assier E., Boissier M.C. Anti-cytokine vaccination: a new biotherapy of autoimmunity? Autoimmunity Rev. 2012; 11: 785–786.

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2018; nr 1