AKTUALNE WYTYCZNE DOTYCZĄCE OSTEOPOROZY

Lek. Agata SEBASTIAN

Katedra i Klinika Reumatologii UM we Wrocławiu

Ocena ryzyka złamań oraz wynik dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej stanowią obecnie podstawę do rozpoczęcia skutecznej farmakoterapii

(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA). Wartości DXA charakteryzu­jące osteoporozę to poniżej 2,5 SD (odchylenie standardowe, standard deviation) u kobiet po menopauzie i u mężczyzn po 50. r.. BMD o war­tości 2,5 SD z obecnością złamań definiuje się jako osteoporozę za­awansowaną [1]. Najczęstsza loka­lizacja złamań to kręgi pogranicza piersiowo-lędźwiowego; złamania te objawiają się klinicznie w mniej więcej 30% silnymi dolegliwościami bólowymi. Zazwyczaj jednak zła­mania te przebiegają bezobjawowo i w konsekwencji doprowadzają do obniżenia wzrostu, deformacji postawy z nadmierną kifozw od­cinku piersiowym kręgosłupa (tzw. wdowi garb), zaburzeń funkcji wentylacyjnej płuc. Szacuje się, że w Polsce na osteoporozę powikłaną złamaniem, najczęściej kręgu, BKKU lub przedramienia, choruje 40% ko­biet i 13–22% mężczyzn powyżej 50. r.ż. [2]. Ocena ryzyka złamań oraz wynik DXA stanowią obecnie podstawę do rozpoczęcia skutecznej farmakoterapii.

Osteoporozę należy podejrzewać:

1. u kobiet powyżej 50. r.ż. oraz mężczyzn powyżej 70. r.ż.;

2. u osób: z bezobjawowymi zła­maniami wykrytymi w prze­glądowo wykonywanych rentgenogramach, po nisko­energetycznych złamaniach;

3. u osób: u których rodzice dozna­li złamania BKKU, ze wskaźni­kiem masy ciała (body mass in­dex, BMI) < 18 kg/m2, palących tytoń, leczonych obecnie lub w przeszłości glikokortykostero­idami w dawce odpowiadającej 5 lub więcej mg prednizonu na dobę przez okres przynajmniej 3 miesięcy, z hipogonadyzmem, menopauzą przed 40. r.., z cho­robami zwiększającymi ryzyko osteoporozy wtórnej, np. reu­matoidalnym zapaleniem sta­wów.

We wszystkich grupach należy określić 10-letnie ryzyko złama­nia, a w grupie 2, gdy ryzyko to jest < 5%, i w grupie 1 – wykonać badanie DXA. U osób z pierwotną nadczynnością przytarczyc bada­nie DAX wykonuje się w zakresie trzonu kości promieniowej, gdzie najwcześniej dochodzi do zaburzeń mineralizacji kości.

Ocenę 10-letniego ryzyka zła­mań można obliczyć w prosty spo­sób za pomocą kalkulatora FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/ tool.jsp?lang=po), wpisując wiek, wzrost, wagę chorego, czynniki ryzyka złamań, takie jak przebyte niskoenergetyczne złamanie kości po 40. r.ż., przebyte złamanie BKKU u rodziców, obecność reumatoidal­nego zapalenia stawów, stosowanie przewlekłej glikokortykosteroidote­rapii, nałóg palenia papierosów oraz spożywania alkoholu (> 3 jednostek dziennie). Ponadto umieszcza się wartość BMD szyjki kości udowej (neck g/cm2) z oznaczeniem użyte­go rodzaju densytometru. W przy­padku kalkulatora FRAX wartości BMD należy wpisywać z kropką, a nie przecinkiem, ponieważ w obu przypadkach obliczone wartości nie są takie same [3, 4].

W przypadku ryzyka < 5% sto­sujemy jedynie profilaktykę przeciw osteoporozie, obejmującą eliminację czynników ryzyka (w tym także ry­zyka upadków), zmianę stylu życia i odżywiania, suplementację wap­nia i witaminy D3, terapię hormo­nalną z kontrolnym oznaczeniem BMD i oceną ryzyka po upływie 1–3 lat. W przypadku dużego (> 10%) oraz średniego ryzyka (5–10%, gdy występuje dodatkowy czynnik zwiększający to ryzyko – złamanie kręgu w badaniach obrazowych, złamanie kości nadgarstka po 65. r.., T score < –2,5 SD, podwyż­szone stężenia markerów obrotu kostnego, leczenie GKS, leczenie ablacyjne raka gruczołu krokowe­go, stosowanie inhibitora aromata­zy u kobiet z rakiem sutka, więcej niż 2 upadki w ciągu ostatnich 12 miesięcy) należy rozpocząć farma­koterapią uzupełnioną o postępo­wanie rehabilitacyjne, prewencyjne i zaopatrzenie ortopedyczne, jeśli jest to konieczne [5]. Przed rozpo­częciem leczenia powinno się ozna­czyć morfologię krwi, OB, stężenie w surowicy wapnia, albuminy, kre­atyniny, fosforanów, aminotransfe­raz i fosfatazy zasadowej oraz – jeśli jest to możliwe – markery obrotu kostnego, parathormon, stężenie 25(OH)D i dobowe wydalanie wap­nia z moczem celem wykluczenia osteoporozy wtórnej [6].

Czynniki ryzyka osteoporozy obejmują [2, 7]:

• wiek: kobiety > 65 lat, mężczyźni > 70 lat,

• przebyte złamanie niskoenerge­tyczne,

• BMI < 18 kg/m2,

• złamanie osteoporotyczne BKKU u rodziców,

• aktualne palenie tytoniu,

• nadużywanie alkoholu (>30 g/d) l,

• leczenie GKS ogólnoustrojowe, obecnie lub w przeszłości (pred­nizon ≥ 5 mg/d przez okres > 3 mies.),

• reumatoidalne zapalenie stawów i inne zapalne choroby reuma­tyczne

• wczesna menopauza naturalna (<45. r..), chirurgiczna lub far­makologiczna,

• skłonność do upadków,

• zespół złego wchłaniania,

• zwiększony metabolizm kostny,

• unieruchomienie,

• przewlekła niewydolność nerek,

• przeszczep narządu,

• niedobór estrogenów,

• podaż wapnia < 500 mg/d,

• niedobór witaminy D,

• niedobór białka,

• leki przeciwpadaczkowe (fenyto­ina, fenobarbital)

• tiazolidinediony,

• inhibitory pompy protonowej,

• agoniści GnRH,

• inhibitory aromatazy,

• niefrakcjonowane heparyny i do­ustne antykoagulanty,

• inhibitory lipazy stosowane w le­czeniu otyłości,

• cukrzyca typu 1,

• nadczynność przytarczyc i tar­czycy,

• choroba Cushinga,

• przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Do czynników ryzyka zalicza się [2, 7]:

1. związane z pacjentem:

• upadki w wywiadach (liczba), lęk przed upadkiem,

• osłabienie siły mięśniowej,

• zaburzenia chodu i/ lub równowagi, współistnienie przewlekłych chorób upośle­dzających czynność układu ruchu, stosowanie urządzeń wspomagających chód,

• ból i zapalenia stawów,

• upośledzenie wzroku,

• otępienie,

• nietrzymanie moczu,

• stosowanie > 4 leków, w tym ≥ 1 związanego z większym ryzykiem upadków (leków psychotropowych, przeciw­nadciśnieniowych lub diure­tyków),

• wiek > 65 lat,

• mała masa ciała;

2. zewnętrzne (środowiskowe):

• złe oświetlenie (np. mieszka­nia),

• przeszkody na drodze prze­mieszczania się (ruchome przedmioty, przewody), śli­skie, nierówne powierzchnie (np. chodniki pokryte lodem lub śniegiem),

• brak udogodnień ułatwia­jących zmianę pozycji (np. barierek w toalecie, w łazien­ce, mat antypoślizgowych w wannie lub w brodziku),

• transport i ruch publiczny (niedostosowane środki ko­munikacji, brak umiejętności wsiadania do aut osobowych i wysiadania z nich, brak podjazdów, wind lub scho­dów ruchomych).

Farmakoterapia osteoporozy

Suplementacja wapnia i witaminy D

Leczeniem podstawowym w pro­filaktyce i niezbędną częścią lecze­nia osteoporozy jest suplementacja wapnia i witaminy D. Optymalne stężenie 25(OH)D w surowicy wyno­si 30–80 ng/ml. Zaleca się podawa­nie 800–1000 IU na dobę. A u osób, u których stwierdzony jest ciężki niedobór witaminy D (25(OH)D < 10 ng/ml), dawkę tę można zwięk­szyć nawet do 7000 IU na dobę przez 3 miesiące z kontrolą stężenia wita­miny D, wapnia, aktywności fosfa­tazy alkalicznej i wydalania wapnia z moczem co 1–3 miesiące. U osób z przewlekłą niewydolnością nerek wskazane jest podawanie aktyw­nych metabolitów witaminy D3 (al­fakalcydolu) w dawce 0,25–0,5 μg na dobę, a u chorych z niewydolnością wątroby kalcyfediolu w dawce 50– –75 μg (10–15 kropli) na dobę. Dodat­kowo przy suplementacji witaminy D konieczne jest podawanie wapnia (1000–1500 mg na dobę) w ilości za­leżnej od wapnia zawartego w die­cie. Zaleca się przyjmowanie wapnia podczas posiłków, ponieważ w sta­nach achlorhydrii wchłanianie wap­nia jest zmniejszone [4, 6, 8].

Leki antyresorpcyjne

Bisfosfoniany doustne są zarejestro­wane w leczeniu osteoporozy:

• u kobiet po menopauzie: alen­dronian (70 mg/tydz.), ryzedro­nian (35 mg/tydz.), ibandronian (150 mg/mies.);

• u mężczyzn: alendronian, ryze­dronian;

• u chorych z osteoporozą poste­roidową: alendronian, ryzendro­nian.

W przypadku nietolerancji, braku skuteczności leczenia lub przeciw­wskazań do stosowania bisfosfonia­nów doustnych (przebyta resekcja żołądka, przepuklina rozworu prze­łykowego przepony, unieruchomie­nie chorego po złamaniu) stosuje się preparaty dożylne, w tym zoledro­nian (5 mg co 12 mies.), ibandronian (3 mg co 3 mies.). Niepowodzenie terapii bisfosfonianami doustnymi jest definiowane jako nowe złamanie po 12 miesiącach leczenia dawkami terapeutycznymi doustnie lub obni­żenie BMD w badaniu kontrolnym po roku leczenia (> 4% dla kręgów, > 2% dla BKKU). Pomiar BMD musi być wykonany w tej samej lokalizacji i takim samym aparatem). Obecnie nie ma zaleceń międzynarodowych dotyczących przerywania terapii bisfosfonianami, tzw. drug holidays. Ogólnie uważa się, że taką przerwę na rok–dwa można zalecić chorym przyjmującym 3–5 lat bisfosfonia­ny bez wysokiego ryzyka złamań. Pomimo wcześniejszych doniesień o zwiększaniu przez bisfosfoniany ryzyka sercowo-naczyniowego nie udowodniono jednoznacznie wpły­wu grupy tych leków na migotanie przedsionków [9, 10].

Denosumab będący humanizowanym przeciwciałem monoklo­nalnym hamuje połączenie RANK z RANKL, wpływając w ten sposób na powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów. Lek ten zwiększa BMD i zmniejsza ryzyko wystąpienia złamań kręgosłupa, BKKU. Jest alternatywą u kobiet po menopauzie niezależnie od wyj­ściowej aktywności metabolizmu kostnego, u chorych uczulonych na bisfosfoniany, u osób z niewydolno­ścią nerek (klirens kreatyniny po­niżej 30 ml/min) oraz u mężczyzn z hipogonadyzmem w przebiegu le­czenia raka stercza. Lek podaje się s.c. w dawce 60 mg raz na 6 mies. Obecnie denosumab jest refundo­wany u chorych kobiet powyżej 65. r.ż z osteoporozą pomenopauzalną (T score ≤ –2,5 SD) ze złamaniem kręgu lub szyjki kości udowej, po nieskutecznym leczeniu bisfosfo­nianami lub u osób z przeciwwska­zaniami do leczenia doustnego bis­fosfonianami.

Ranelinian strontu jest lekiem zarówno pierwszego, jak i drugie­go rzutu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie i mężczyzn, w szczególności u kobiet z małym stężeniem markerów obrotu kost­nego, u kobiet z dużym ryzykiem złamania i osteopenią (od –1 do –2,5 SD) oraz u kobiet po 80. r.ż. Podaje się go w dawce 2 g na dobę doustnie.

Raloksyfen w dawce 60 mg na dobę p.o. znalazł swoje zastosowa­nie u kobiet po menopauzie. Należy do leków drugiego wyboru. Powo­duje zmniejszenie ryzyka złamań kręgów oraz ryzyka raka sutka.

Teryparatyd jest analogiem pa­rathormonu. Może być stosowany u kobiet i mężczyzn jako leczenie drugiego rzutu w przypadku cięż­kiej osteoporozy w momencie, kie­dy istnieją przeciwwskazania do terapii podstawowej lub wykazano jej nieskuteczność. Ze względów bezpieczeństwa lek podaje się przez ograniczony czas do 24 miesięcy. Po zakończeniu terapii w celu utrzyma­nia uzyskanego efektu należy konty­nuować leczenie bisfosfonianem p.o.

Monitorowanie leczenia

Leczenie można monitorować za pomocą markerów obrotu kostne­go lub BMD.

Monitorowanie za pomocą obro­tu kostnego opiera się na oznacze­niu C-końcowego usieciowanego telopeptydu łańcucha α kolagenu typu I (CTX) lub osteokalcyny (OC) przed zastosowaniem leczenia an­tykatabolicznego lub N końcowego propeptydu prokolagenu typu 1 (P1NP) przed zastosowaniem lecze­nia anabolicznego. Kontrolnego po­miaru dokonuje się po 3 miesiącach w przypadku CTX i 6 miesiącach P1NP i OC. Leczenie może być kon­tynuowane, jeśli uzyska się zmniej­szenie CTX o ≥ 44%, OC o ≥ 15% lub P1NP o ≥ 25%.

Monitorowanie leczenia za po­mocą pomiaru BMD dokonuje się po roku (kręgosłup) lub dwóch latach (BKKU). Za dobrą odpowiedź na leczenie uznaje się poprawę BMD o ≥ 3,4% dla kręgów i ≥ 4,8% dla BKKU, a ryzyko złamań jest wtedy zmniejszone o 50%. Pomiar BMD po­winien być wykonany w tej samej lokalizacji i takim samym aparatem.

Osteoporoza w trakcie leczenia glikokortykosteroidami (GKS)

Dotychczas nie określono dawki i preparatu GSK całkowicie bezpiecz­nego pod kątem powikłań ze strony kości. Według polskich zaleceń ocena ryzyka złamań jest konieczna u cho­rych otrzymujących GKS już w daw­ce 2,5 mg na dobę w przeliczeniu na prednizon przez minimum 3 miesią­ce. Chorzy powinni mieć wykony­wane regularne pomiary wzrostu, odcinka żebrowo-biodrowego. Bada­nie DXA powinno zostać natomiast wykonane u osób, u których dawka GKS wynosi ≥ 5 mg na dobę w prze­liczeniu na prednizon stosowany przez minimum 3 miesiące. Leczenie profilaktyczne powinno być rozpo­częte u wszystkich chorych stosu­jących GKS ≥ 7,5 mg na dobę przez ponad 3 miesiące w przeliczeniu na prednizon w wieku powyżej 65 lat, nawet jeśli nie istnieją u tych osób inne czynniki ryzyka złamań. Dodat­kowo bardzo ważna jest suplementa­cja wapnia i witaminy D (800–1000 j. na dobę) przez cały okres leczenia. Do leków wykorzystywanych w le­czeniu osteoporozy posteroidowej należy ryzedronian, alendronian, a w przypadku ich nieskuteczności kwas zoledronowy [9, 11].

Piśmiennictwo

1. Delmas P.D. Do we need to change the WHO definition of osteoporosis? Osteoporos Int 2000; 11: 192–202.

2. Diagnostyka i leczenie w osteoporozie – wytyczne 2013. Medycyna Praktyczna 06/2013.

3. http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool. jsp?lang=po

4. Przedlacki J. Zasady postępowania diagnostyczno-leczniczego w osteoporozie u osób dorosłych. Wydanie III zaktualizowane. Zakład Wydawniczo- Poligraficzny Jerzy Krawczyk, 2009.

5. Zembroń-Łacny A., Krzywański J., Ostapiuk-Karolczuk J. i wsp. Zasady profilaktyki, rozpoznawania i leczenia osteoporotycznych złamań kości. Ort 1/2012; 1 (6): 95–101.

6. Głuszko P., Lorenc R. Osteoporoza pierwotna i wtórna. Wskazówki postępowania dla reumatologów. Reumatologia 2012; 50/5: 370–377.

7. Lorenc R., Głuszko P., Karczmarewicz E. i wsp. Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Aktualizacja 2011. Medycyna Praktyczna, wyd. spec. 1/2011.

8. Płudowski P., Karczmarewicz E., Chlebna- Sokół D. i wsp. Witamina D: rekomendacje dawkowania w populacji osób zdrowych oraz w grupach ryzyka deficytów – wytyczne dla Europy Środkowej 2013 r. Standardy Medyczne 5/10.

9. Matuszewska A., Rell-Bakalarska M. Farmakoterapia osteoporozy – stan na rok 2013. Reumatologia 2012-2013. Nowe trendy; s. 203–208.

10. Kanis J.A., McCloskey E.V., Johansson H. i wsp. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013 Jan; 24 (1): 23–57.

11. Lorenc R., Głuszko P., Karczmarewicz E. i wsp. Zalecenia postepowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Aktualizacja 2013. Reumatologia 2013; 1 (wydanie specjalne).

Oprac. Agata Seabstian

Dr n. med. Agnieszka Matuszewska

Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Prof. dr hab. n.med. Jacek Szechiński

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Osteoporoza u mężczyzn

Osteoporoza jest układową chorobą szkieletu, która charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem złamań w związku z obniżeniem wytrzymałości kości. Często pozostaje nierozpoznana. Szacuje się, że osteoporoza dotyczy ok. 2,8 miliona osób w Polsce. W powszechnej świadomości osteoporozę traktuje się jako schorzenie dotyczące kobiet (życiowe ryzyko złamania dla kobiet 50-letnich wynosi 46,4%), tymczasem jest to schorzenie, które także dotyczy znacznego odsetka mężczyzn – dla  50-latków życiowe ryzyko złamania sięga 22,4% [1]. Ogromnym problemem są występujące złamania osteoporotyczne, które zwiększają śmiertelność. Ryzyko jest szczególnie wysokie u mężczyzn po przebytym złamaniu biodra [2].

Etiopatogeneza

Masa kostna jest determinowana przez dwa czynniki: szczytową masę kostną i szybkość jej ubytku [3]. Wielkość szczytowej masy kostnej jest z kolei zależna od czynników genetycznych, hormonalnych (wiek dojrzewania płciowego), środowiskowych (odpowiednie spożycie białka, wapnia, witaminy D) oraz aktywności fizycznej. Kości u mężczyzn są większe i grubsze niż u kobiet, dodatkowo współistnieje zjawisko apozycji okostnowej. Stopniowe zmniejszanie gęstości mineralnej kości rozpoczyna się między 30. a 35. r.ż. w obrębie kręgosłupa i wynosi 7–15% na 10 lat. Gęstość mineralna kości promieniowej spada od 40.–45. r.ż. w tempie 3–4% na 10 lat [4]. U mężczyzn nie występuje natomiast okres gwałtownego przyspieszenia redukcji masy kostnej typowy dla menopauzy u kobiet. Wraz z wiekiem zmniejsza się aktywność osteoblastów i skraca długość ich życia, co skutkuje zaburzeniami metabolizmu kostnego, w tym nasileniem procesu resorpcji.

             W utrzymaniu homeostazy tkanki kostnej u mężczyzn ważną rolę pełnią androgeny. Pobudzają bezpośrednio proliferację, różnicowanie i dojrzewanie osteoblastów, hamują rekrutację osteoklastów oraz wpływają na oddziaływania pomiędzy nimi. Androgeny zwiększają wytwarzanie macierzy kostnej, hamują resorpcję, nasilają syntezę 1,25(OH)D₃. U chłopców z opornością na androgeny nie dochodzi do osiągnięcia prawidłowej szczytowej masy kostnej [5]. Ważną przyczyną postępującej wraz z wiekiem osteoporozy inwolucyjnej jest zmniejszenie stężenia testosteronu i androgenów nadnerczowych – dehydroepiandrosteronu (DHEA) [6]. Wielu autorów wskazuje, że podawanie testosteronu mężczyznom z hipogonadyzmem zwiększa gęstość mineralną kości [7]. Wydaje się, że korzyść odnoszą jedynie mężczyźni, u których wyjściowe stężenie testosteronu w surowicy nie przekracza 200 mg/ml (7,5 nmol/l). Nie dotyczy to mężczyzn leczonych ablacyjnie (rak gruczołu krokowego jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do terapii testosteronem) [11]. W utrzymaniu homeostazy tkanki kostnej u mężczyzn biorą udział również estrogeny. Ich niedobór także może być przyczyną niskiej masy kostnej [8].       

             Podobnie jak w całej populacji, u wielu mężczyzn w starszym wieku współistnieje niedobór witaminy D. Może on być spowodowany zmniejszeniem syntezy tej witaminy w skórze, niedoborami w diecie lub nieprawidłowym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Istotne znaczenie mają również spadek aktywności nerkowej 1α-hydroksylazy oraz zaburzenia hydroksylacji kalcydiolu 25(OH)D₃ do aktywnej formy – kalcytriolu 1,25(OH)₂D₃ [5]. Niedobór witaminy D prowadzi do ogniskowych zaburzeń mineralizacji kości, a wtórnie rozwijająca się nadczynność przytarczyc nasila resorpcję tkanki kostnej i zwiększa ryzyko złamań kości [9].

Osteoporoza wtórna

Ok. 30–60% przypadków osteoporozy u mężczyzn stanowi osteoporoza wtórna, do której prowadzą m.in. niektóre leki, zaburzenia hormonalne (hipogonadyzm, nadczynność przytarczyc, nadczynność tarczycy, akromegalia, cukrzyca), choroby zapalne stawów, choroby przewodu pokarmowego, niewydolność wątroby, nerek, alkoholizm, palenie papierosów oraz hiperkalciuria.

            Udowodniony wpływ na tkankę kostną mają glikokortykosteroidy (GKS). Hamują one różnicowanie i dojrzewanie osteoblastów, pobudzają ich apoptozę. Utrudniają przyleganie komórek kościotwórczych do macierzy kostnej, zmniejszają syntezę kolagenu typu I i innych białek niekolagenowych. Zmniejsza się aktywność czynników wzrostu, powstawanie kalcytoniny. Stymulowana jest resorpcja kości wskutek wpływu na układ osteoprotegeryna/RANK/RANKL. Nasila się osteoklastogeneza, czas przeżycia komórek kościogubnych się wydłuża. Dodatkowo GKS zmniejszają wchłanianie wapnia i fosforanów w jelicie, zwiększają wydalanie wapnia z moczem (zmniejszenie reabsorpcji w cewkach nerkowych). Wpływają także na wytwarzanie estrogenów, testosteronu, DHEA [10]. Ryzyko złamań na skutek większej częstości upadków może dodatkowo zwiększać miopatia posteroidowa.

Na tkankę kostną oddziałują też leki przeciwpadaczkowe,m.in. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina. Udowodniono również negatywny wpływ wysokich dawek metotreksatu i cyklosporyny na gęstość mineralną kości. Osteoporozie sprzyjać może ponadto długotrwałe podawanie heparyny czy antagonistów witaminy K.

            Niedobór androgenów w wieku dojrzałym może być spowodowany nie tylko procesem starzenia, ale także hiperprolaktynemią, kastracją chirurgiczną czy stosowaniem analogów GnRH w leczeniu raka prostaty. Występowanie cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2 może zwiększać ryzyko złamań wskutek obserwowanego w tych schorzeniach zmniejszenia procesu kościotworzenia. Z kolei w nieleczonej nadczynności tarczycy dochodzi do przyśpieszenia obrotu kostnego.

            Wśród chorób przewodu pokarmowego mających wpływ na tkankę kostną najczęściej wymienia się: chorobę Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, celiakię, stany po resekcji żołądka lub jelit. Etiologia najczęściej związana jest z zaburzeniami wchłaniania wapnia i witaminy D.

            U pacjentów nadużywających alkoholu dochodzi do zmniejszenia tworzenia tkanki kostnej oraz nasilenia jej resorpcji. Zmniejsza się proliferacja i aktywność osteoblastów, natomiast zwiększa się stężenie cytokin prozapalnych (interleukina 1, TNF-α). Ograniczone są podaż wapnia i jego przyswajanie. Wyższe ryzyko złamań wynika z jednej strony z obniżonej wytrzymałości kości, a z drugiej – ze zwiększonej skłonności do upadków i urazów. Także nikotynizm prowadzi do rozwoju osteoporozy; udowodniono bezpośredni toksyczny wpływ substancji smolistych na osteoblasty [6].

            Hiperkalciuria najczęściej jest spowodowana zwiększonym wchłanianiem wapnia w jelitach (hiperkalciuria absorpcyjna). Nadmierne wydalanie wapnia z moczem (powyżej 300 mg/dobę) może być także wywołane zmniejszonym wchłanianiem zwrotnym wapnia w nerkach (hiperkalciuria nerkowa) lub nadmiarem wapnia pochodzącym z kości (w nadczynności przytarczyc – hiperkalciuria resorpcyjna).

Diagnostyka

Standardem w rozpoznawaniu osteoporozy jest wykonywanie badania za pomocą dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Badanie densytometryczne kręgosłupa lędźwiowego i bliższego końca kości udowej (BKKU) zaleca się u mężczyzn:

• po 70. r.ż.,
• z klinicznymi czynnikami ryzyka złamań lub z obniżeniem wzrostu o ≥ 2 cm,
• leczonych ablacyjnie z powodu raka stercza (niezależnie od wieku) [11].

Kryteria rozpoznania osteoporozy nie różnią się u kobiet i mężczyzn. Opierają się na wyniku badania densytometrycznego i ocenie czynników ryzyka złamań. W każdym przypadku należy rozważyć wtórny charakter osteoporozy. W szczególności dotyczy to pacjentów, którzy przebyli złamanie niskoenergetyczne przed 50. r.ż. lub pacjentów ze wskaźnikami T-score ≤ –2,5 i Z-score < –2,0 [12].

Pomocne w rozpoznaniu przyczyny ubytku masy kostnej mogą być badania laboratoryjne: morfologia z rozmazem, OB, transaminazy wątrobowe, kreatynina, białko całkowite, wapń, fosforany, fosfataza alkaliczna, stężenie testosteronu, markery nowotworowe w surowicy oraz stężenie wapnia w dobowej zbiórce moczu.

Leczenie

Leczenie farmakologiczne należy zastosować u mężczyzn:

• z rozpoznanym złamaniem osteoporotycznym,
• obciążonych dużym (powyżej 20%) bezwzględnym ryzykiem złamań w ciągu 10 lat obliczonym na podstawie wieku i BMD,
• leczonych terapią ablacyjną (kastracja chirurgiczna i farmakologiczna, leki antyandrogenowe) ze średnim (10–20%) ryzykiem złamań w ciągu 10 lat obliczonym na podstawie wieku i BMD [11].

W leczeniu osteoporozy u mężczyzn, obok preparatów wapnia i witaminy D, można stosować alendronian, ryzedronian, kwas zolendronowy, teryparatyd i denosumab. U mężczyzn z hipogonadyzmem zaleca się uzupełnianie niedoboru testosteronu, jednak wpływ takiego postępowania na ryzyko złamań pozostaje nieznany [11]. Przeciwwskazaniem do leczenia testosteronem jest m.in. rak gruczołu krokowego.

            Podstawą do podjęcia decyzji o wyborze leku powinny być rozpoznanie choroby, ocena ryzyka złamań oraz wskazania rejestracyjne [11]. Istotne są także schorzenia współistniejące, tj. organiczne zmiany przełyku lub zapalenie błony śluzowej żołądka, niemożność utrzymania pozycji pionowej przez 30 minut, które mogą stanowić przeciwwskazanie do zastosowania konkretnego preparatu.

            Bisfosfoniany będące lekami pierwszego rzutu wiążą się z hydroksyapatytami kości i hamują resorpcję przez osteoklasty. Obrót metaboliczny ulega zmniejszeniu, podczas gdy zachowana zostaje aktywność osteoblastów i mineralizacja kości. Wiele badań dotyczy alendronianu. Wykazano zwiększenie gęstości mineralnej kręgosłupa i szyjki kości udowej pod wpływem 2-letniego leczenia tym lekiem, niezależnie od wieku oraz wyjściowych stężeń testosteronu i estradiolu w surowicy (alendronian 10 mg/dobę łącznie z 400 mg węglanu wapnia i 400–450 j. witaminy D). Obserwowano także zmniejszenie ryzyka złamań kręgów [13]. Również po 2-letnim leczeniu mężczyzn ryzedronianem (35 mg/1 raz w tygodniu z 1000 mg wapnia i 400–500 j. witaminy D) stwierdzono zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i szyjce kości udowej [14]. Bisfosfonianem podawanym dożylnie jest kwas zolendronowy. Jego stosowanie powinno być postępowaniem z wyboru u chorych z osteoporozą po przebytym złamaniu bliższego końca kości udowej [11]. Wykazano bowiem redukcję ryzyka kolejnych złamań oraz zmniejszenie śmiertelności w ciągu 3 lat po złamaniu BKKU [15].

             Teryparatyd jest rekombinowanym 1-34 N-końcowym fragmentem cząsteczki parathormonu. Pobudza tworzenie tkanki kostnej, zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach, zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych i wydalanie fosforanów przez nerki. U mężczyzn leczonych teryparatydem stwierdzano wzrost gęstości mineralnej w zakresie kręgosłupa i biodra  [16]. Jest wskazany w ciężkiej osteoporozie z licznymi złamaniami niskoenergetycznymi. Podaje się go podskórnie 20 µg 1 x na dobę. Nie powinien być stosowany dłużej niż 18 miesięcy [11].

            Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko RANKL. Hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości. Był badany u mężczyzn leczonych ablacyjnie (ADT) z powodu raka gruczołu krokowego. W tej grupie pacjentów denosumab zwiększał gęstość mineralną kości w zakresie kręgosłupa, biodra i przedramienia [17]. Zgodnie z polskimi zaleceniami z 2011 r. jest lekiem z wyboru u mężczyzn leczonych ablacyjnie z powodu raka gruczołu krokowego ze zwiększonym ryzykiem złamań [11].

Piśmiennictwo

1. Górecki A., Marczyński W., Czerwiński E., Chmielewski D. Zasady profilaktyki, rozpoznawania i leczenia osteoporotycznych złamań kości. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2007, 5, 6, 9, 548–554.
2. Haentjens P., Magaziner J., Colón-Emeric C.S., Vanderschueren D., Milisen K., Velkeniers B., Boonen S. Meta-analysis: Excess mortality after hip fracture among older women and men. Ann Intern Med 152, 380–390.
3. Misiorowski W. Osteoporoza u mężczyzn. Geriatria 2007, 1, 30–36.
4. Orwoll E.S., Klein R.F. Osteoporosis in men. Endocr Rev 1995, 16, 87–116.
5. Rabijewski M., Papierska L., Zgliczyński W. Etiopatogeneza, rozpoznawanie i leczenie osteoporozy u mężczyzn. Pol Merk Lek 2008, XXIV, 139, 76–80.
6. Rabijewski M., Papierska L., Kozakowski J., Zgliczyński W. Osteoporoza u mężczyzn – przyczyny, zapobieganie i leczenie. Gerontologia Polska 2007, 15, 3, 54–60.
7. Tracz M.J., Sideras K., Bolona E.R. i wsp. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2006, 91, 6, 2011–2016.
8. Carsen C.G., Soernsen T.H., Ericksen E.F. Prevalence of low serum estradiol levels in male osteoporosis. Osteoporosis Int 2000, 11, 697–701.
9. Orwoll E.S., Klein R.F. Osteoporosis in men. Endocrin Rev 1995, 16, 87–116.
10. Leszczyński P., Łącki J.K., Mackiewicz S.H. Osteoporoza posteroidowa – patomechanizm, zapobieganie i leczenie. Postępy Nauk Med 2000, XIII, 2, 3–7.
11. Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Aktualizacja 2011. Medycyna Praktyczna Reumatologia 1/2011.
12. Przedlacki J. Kogo badać w kierunku osteoporozy wtórnej? Osteoporoza wtórna osób dorosłych. Przedlacki J., Rell-Bakalarska M., 2007, 12–13.
13.  Orwoll F., Ettinger M., Weiss S. i wsp. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. The New England Journal of Medicine, 2000; 343: 604–610.
14. Boonen S., Orwoll E.S., Wenderoth D., Stoner K.J., Eusebio R., Delmas P.D. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res 2009, 24, 4, 719–725.
15. Boonen S., Orwoll E., Magaziner J., Colón-Emeric C.S. i wsp. Once-yearly zoledronic acid in older men compared with women with recent hip fracture. J Am Geriatr Soc 2011, 59, 11, 2084–2090.
16. Orwoll E.S., Scheele W.H., Paul S., Adami S. i wsp. The effect of teriparatide therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003, 18, 1, 9–17.
17. French D.D., Bass E., Bradham D.D., Campbell R.R. i wsp. Rehospitalization after hip fracture: predictors and prognosis from a national veterans study. J Am Geriatr Soc 2008, 56, 4: 705–710.

Prof. dr hab. n. med. Janusz E. BADURSKI

Polska Fundacja Osteoporozy, Centrum Osteoporozy i Chorób Kostno-Stawowych w Białymstoku

GRADACJA WAŻKOŚCI CZYNNIKÓW WIODĄCYCH DO OSTEOPOROZY POMENOPAUZALNEJ

Badania nad epidemiologią złamań osteoporotycznych wskazują na pewną gradację ważkości czynników wiodących do niewydolności osteogenezy, nadmiaru resorpcji i osteoporozy: wiek, bezruch czy deficyt codziennej aktywności fizycznej oraz współpracy mięśni i kości (sarcopenia), przewlekły stres tlenowy i utlenianie tłuszczów, deficyt hormonów płciowych.

Wcodziennej praktyce lekar­skiej pierwszoplanowym zadaniem wobec osteopo­rozy (OP) jest identyfikacja osób wy­magających leczenia z powodu po­nadpopulacyjnego ryzyka złamania, które z tego leczenia mogą odnieść największą korzyść. Stanowi to po­ważne wyzwanie z powodu złożo­nej natury OP, a zatem i relatywno­ści kryteriów oceny. Konieczna jest dyscyplina logicznego wiązania przyczyny (obniżenia wytrzymało­ści kości) ze skutkiem (złamaniem lub jego wysokim ryzykiem).

Celem niniejszej publikacji jest zwrócenie uwagi na niedoceniane w naszej praktyce aspekty, takie jak:

1. rozumienie istoty i definiowanie OP oraz kontrowersyjna rozbież­ność pomiędzy diagnostyką OP a jej leczeniem;

2. proporcje mocy oddzia­ływania czynników uczestniczących w przebudowie kości i decydujących o jej wytrzymałości, czyli patogene­za OP;

3. kryteria podejmowania de­cyzji o leczeniu i jego zakresie.

Już sama historia definiowania OP ilustruje zmagania z jej naturą. Kliniczną manifestacją i jedynym logicznym kryterium rozpoznania jest „złamanie osteoporotyczne”, tzn. niskoenergetyczne, po nieade­kwatnie małym urazie, np. upadku z wysokości własnej. Ale już energia i mechanizm urazu, a także czynniki obronne amortyzujące uraz nie są, bo nie mogą być, wystandaryzowa­ne. W odróżnieniu od osteoporoz wtórnych, o znanych przyczynach obniżających wytrzymałość kości, OP pierwotna ściśle wiąże się ze starzeniem tkanek. Znana jest od dawna jako „starczy zanik kości”, w której jest „mało kości w kości”, ale prawidłowo zmineralizowa­nej, dla odróżnienia osteoporozy (zrzeszotnienia) od osteomalacji [1]. Możliwości techniczne dostępne w 1994 r. pozwoliły na uwzględnie­nie właściwości histologicznych, densytometrycznych i klinicznych w definicji WHO, która określa OP jako „układową chorobę szkieletu, charakteryzującsię niską masą ko­ści, upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej i – w konsekwencji – zwiększoną łamliwością i podat­nością na złamania”. Wspomnianą „niską masę kości” arbitralnie okre­ślono zgodnie z wymogami statysty­ki medycznej na 2 odchylenia stan­dardowe (ang. standard deviation, SD) od normy gęstości masy kostnej (ang. bone mass density, BMD), przy czym wartości prawidłowe sięgały 1 SD (T-score + lub –1,0) od średniej szczytowej masy ciała zdrowych ko­biet w wieku 29 lat.

Osteopenią  na­zwano wartość –2 SD (T-score –2,0; później zwiększono ją do T-score –2,5). Wartości niższe od T-score –2,5 charakteryzowały osteoporozę, natomiast taką BMD z obecnością złamań zdefiniowano jako osteopo­rozę zaawansowaną [2]. I chociaż w tym samym Raporcie technicz­nym WHO wskazano, że próg rozpo­znania OP jest inny niż próg leczenia (nie wskazano w nim jednak metod oceny tego progu), to BMD o T-score –2,5 stała się w praktyce lekarskiej zarówno kryterium rozpoznania choroby (OP), jak i uzasadnieniem podjęcia leczenia farmakologiczne­go. Wynik uzyskany z użyciem jakie­gokolwiek aparatu, w tym również USG, w postaci wartości T-score –2,5 w niechlubnej praktyce był wskaza­niem do wszczęcia leczenia farma­kologicznego. U osób z T-score po­wyżej –2,5 nie rozważano leczenia. Progiem interwencji leczniczej było kryterium densymetryczne, a nie ryzyko złamania.

Już kilka lat później badania kon­frontujące masę kostną ze złamania­mi [3, 4], w tym również nasze [5], wskazały na przewagę złamań oste­oporotycznych u osób z BMD wyższą od progu „densytometrycznej oste­oporozy”, tzn. T-score –2,5 mierzone­go w biodrze, czyli u osób niespełnia­jących kryterium rozpoznania OP wg WHO. Stało się zrozumiałe, że sama BMD o T-score –2,5 nie wystarcza do diagnozowania ryzyka złamania, będącego istotą osteoporozy, oraz że składają się na to ryzyko również czynniki inne niż obniżona BMD, które są od niej niezależne. W 2000 r. panel ekspertów NIH – po analizie 2449 pozycji literaturowych opubli­kowanych w latach 1995–1999 oraz po otwartej konsultacji z 666 specja­listami – uzgodnił, że „osteoporoza jest chorobą szkieletu charakteryzu­jącą się obniżoną wytrzymałością kości, zwiększającą ryzyko złama­nia”. Na wytrzymałość kości składa się zaś zarówno masa kostna, jak i jej jakość, jednak rozpoznanie osteopo­rozy nie było już uzależnione od pro­gu densytometrycznego [6].

Następnie (w 2004 r., dyrektywą WHO) dokonano, w poszukiwaniu zagrożeń złamaniami, metaana­lizy 12 badań nad epidemiologią złamań. Metaanaliza ta pozwoliła na identyfikację szeregu czynników klinicznych, niezależnych od BMD i samodzielnie wystarczających do zwiększenia ryzyka złamań (kli­niczne czynniki ryzyka, KCR; ang. clinical risk factors, CRF). Okazały się nimi: zaawansowany wiek, ni­ski wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI), przebyte złamanie osteoporotyczne, przebyte złamanie biodra u rodziców (wskaźnik obcią­żenia genetycznego), niska masa kostna, przewlekła glikokortykoste­roidoterapia, reumatoidalne zapa­lenie stawów (RZS), palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu [7].

We wspomnianej metaanalizie uwzględniono tylko te KCR, które można było udowodnić, stosując jednolitą metodykę statystyczną. Inne, mogące niekorzystnie wpły­wać na metabolizm kości i obniżać jej wytrzymałość, jak np. inne niż RZS choroby przewlekłe, upadki czy nawykowa, codzienna aktyw­ność fizyczna, spożycie wapnia i witaminy D, ilość i rozmieszcze­nie tkanki tłuszczowej, nie docze­kały się standaryzacji. Udział wy­mienionych czynników w ryzyku złamania wskazuje na potrzebę indywidualizacji oceny zagrożenia złamaniem i ustanowienia indywi­dualnego progu interwencji lecz­niczej, z uwzględnieniem wszyst­kich elementów oddziałujących negatywnie i pozytywnie. Możliwe stało się jednak zaimplementowa­nie ryzyka względnego (RW; ang. relative risk, RR) złamania (może być ich więcej niż 1), wynikającego z oddziaływania wymienionych KCR oraz BMD i BMI, do wspólnego narzędzia oceniającego bezwzględ­ne indywidualne prawdopodobień­stwo złamania osteoporotycznego w perspektywie najbliższych 10 lat (RB-10) [8]. Tak powstał FRAX®, narzędzie rekomendowane przez WHO do codziennej praktyki, oraz algorytm postępowania lekarskiego oceniającego zagrożenia złamaniem i potrzebę leczenia [9].

Mnogość czynników wpływa­jących na odporność mechaniczną kośćca każe szukać w jego budo­wie, przebudowie i metabolizmie odpowiedzi na pytania: dlaczego 1/3 kobiet po menopauzie ulega zła­maniom, a 2/3 nie?; jak wcześniej zidentyfikować t 1/3, zanim doj­dzie do złamania?; co determinuje wytrzymałość kości?

Im wyższy pułap szczytowej masy kostnej (s.m.k.) pod koniec 3. dekady życia, z którego rozpoczyna się związany z wiekiem zanik kości, tym później zostaną osiągnie war­tości grożące złamaniem. Na pułap s.m.k. wpływa odziedziczony kod genetyczny, ale i płeć (u płci męskiej jest wyższy), odżywianie (głównie podaż energii, białka, wapnia i wi­taminy D), czynniki endokrynne (stężenia hormonów płciowych, kalcytriolu, sprawność osi GH-IG-1), czynniki mechaniczne (codzienna aktywność fizyczna, masa ciała) oraz – negatywnie – palenie tytoniu i spożywanie alkoholu oraz choroby przewlekłe i jatrogenne działanie niektórych leków [10].

Już w 5. dekadzie życia uwidacz­nia się uzależniony od wieku spa­dek BMD (0,5–1,0% rocznie), w 6. dekadzie przyśpieszony menopau­zą (1,0–2,0% rocznie), odtąd postę­pujący już stale. Relacje pomiędzy wiekiem, BMD a ryzykiem złamania zasługują na najwyższą uwagę. Ta sama wartość BMD o T-score –2,5 u kobiet w wieku 50 lat stanowi za­grożenie złamaniem (RB-10) ok. 3%, a u kobiet 80-letnich już ok. 30% [11, 12]. Dziesięciokrotny wzrost RB-10 w ciągu 30 lat przy tej samej BMD wskazuje na podstawową rolę sta­rzenia się w obniżaniu wytrzymało­ści kości. Jakie zjawiska towarzyszą temu procesowi?

Przebudowa kości realizuje się dzięki aktywności trzech rodza­jów komórek kostnych wykonują­cych na powierzchni kości pracę niszczenia i odnowy: osteoblastów (OB), tworzących kość, osteoklastów (OK), resorbujących ją, i osteocytów (OCY), z głębi kości pośredniczących w wymienionych wyżej procesach (kierujących nimi) [13]. OK przyku­wają uwagę głównie ze względu na możliwości hamowania ich aktyw­ności resorpcyjnej, powszechnie uważanej za przyczynę osteoporo­zy – są zatem adresatami leczenia. Zmniejsza ono nierównowagę po­między słabnącą z wiekiem aktyw­nością kościotwórczą OB a jeszcze pełnymi wigoru OC. Odnosi się więc wrażenie, że OK i OB zasadniczo de­cydują o przebudowie. Obecny stan wiedzy o roli OCY pozwala przyjąć, że OB i OK są wykonawcami wcześ­niej wygenerowanych bodźców. OCY stanowią 90–95% komórek kostnych w szkielecie dorosłego człowieka, zachowując w nim żywotność do 10 lat. Jawią się obecnie jako swoista centrala, która odbiera, ale i wytwa­rza sygnały biologiczne i kieruje je „pod wskazany adres”. Osteocyty są pochodnymi osteoblastów, otoczo­nych macierzą kostną i połączonych licznymi wypustkami. Odgrywają one zasadniczą rolę w przekazywa­niu/wymianie bodźców mechanicz­nych (przyciąganie ziemskie, praca „pompy mięśniowej”), sygnałów biologicznych (hormony, cytokiny, aktywne cząstki, np. tlenu), sub­stancji odżywczych i metabolitów, ponieważ zmineralizowana istota międzykomórkowa jest nieprze­puszczalna. Łańcuch połączonych OCY – z pobliża naczyń krwionoś­nych i tych głębiej leżących w kości – tworzy ok. 15 komórek. OCY okazały się metabolicznie bardzo aktywne. Będąc komórkami mechanosenso­rycznymi, uczestniczą w „mechano­stacie”, przenosząc sygnały z mięśni: obciążenie › odkształcenie › przepływ płynu › reakcja. Przepływ płynu, na­śladując działanie hamulca hydrau­licznego, przenoszącego wywołane naciskiem pedału ciśnienie, powodu­je wyrzut PGE2 i tlenku azotu (NO), co staje się bodźcem do proliferacji OB i osteoprogenitorów, hamowania „przyciągania” osteoklastów oraz hamowania apoptozy osteocytów, z wydłużeniem ich witalności.

Przeciwne zjawiska wywołuje bezruch – hamuje osteoblastogene­zę, wzmaga apoptozę osteocytów i przyciąga osteoklasty. Skutki bez­ruchu i rola stresu tlenowego w pro­cesie starzenia się kości są jednym z najciekawszych odkryć ostatnich lat. Aktywacja bezruchem genu SOST w OCY zapoczątkowuje synte­zę sklerostyny, białka sygnałowego, które łącząc się z receptorem kłęb­kowym i koreceptorem LPR5/6 ko­mórek macierzystych zrębu (KMZ), uniemożliwia kontakt z nim białka sygnałowego Wnt (bezskrzydły, ang. wingless). Taka właśnie reakcja receptorowa w fizjologiczny („ka­noniczny”) sposób ukierunkowuje (KMZ) na osteocytogenezę.

Za rosnącą z wiekiem niewydol­ność osteoblastogenezy odpowie­dzialne jest wyczerpanie potencja­łu komórek macierzystych zrębu do różnicowania się w kierunku osteoblastów i „zbaczanie” w stro­nę adipogenezy. Zmniejszeniu ulega udział przewodzenia bodź­ców drogą przez Wnt/β-kateninę na rzecz drogi poprzez aktywację receptora jądrowego PPAR-γ, ukie­runkowującego rozwój KMZ na adipocytogenezę. Receptor ten jest aktywowany przez ligandy – są nimi głównie produkty utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (WNKT), noszących skrótowe nazwy: 12-HETE, 15-HETE, 9-HODE i 13-HODE, powstałe w wy­niku zadziałania lipooksygenazy.

β-katenina aktywuje również czynnik transkrypcyjny FoXO, bro­niący przed stresem oksydacyjnym poprzez wytwarzanie neutraliza­torów destrukcyjnych aktywnych cząsteczek tlenu – manganowej dys­mutazy nadtlenkowej i katalazy [14]. Produkty lipooksygenazy, utlenione tłuszcze, wiążą się z lipoproteinami o niskiej gęstości (ang. low-density li­poprotein, LDL) i wzmagają apoptozę komórek osteoblastycznych, hamują fizjologiczną drogę Wnt, a także wy­wierają aterogenny, miażdżycorodny wpływ na naczynia. Lipooksygena­zy wzmagają ponadto stres tlenowy w kośćcu, ponieważ w trakcie kon­wersji WNKT do ich hydroksypo­chodnych uwalniają się hydroksy­rodniki i aktywne cząsteczki tlenu w ilościach, które nie mogą być zneu­tralizowane przez naturalne syste­my antyoksydacyjne. Ich nadmiar rośnie z wiekiem i przyczynia się do destrukcji wielu struktur i czynno­ści wewnątrzkomórkowych; stan ten charakteryzuje ponad 100 prze­wlekłych chorób degeneracyjnych [15, 16], wśród nich osteoporozę [17]. Aktywne cząstki tlenu bezpośrednio hamują osteoblastogenezę oraz sty­mulują osteoklastogenezę i resorp­cję kości [17, 18]. Wspólnym cechami osteoporozy i miażdżycy są: wzrost stresu tlenowego i oksydacji tłusz­czów poprzez aktywację receptora PPAR-γ oraz spadek przewodzenia bodźców poprzez Wnt.

Sugeruje to pewną gradację ważkości czynników wiodących do niewydolności osteogenezy, nad­miaru resorpcji i osteoporozy: wiek, bezruch czy deficyt codziennej ak­tywności fizycznej oraz współpracy mięśni i kości (sarcopenia), przewle­kły stres tlenowy i utlenianie tłusz­czów, deficyt hormonów płciowych [19]. Oddziaływanie klinicznych czynników ryzyka złamań pogarsza rokowanie. Zatem równoczasowość zaniku mięśni i kości z adipogenezą (ang. sarcopenic obesity, lipotoxity) i przewlekłym stresem tlenowym identyfikuje czynniki wymagające uwzględnienia w leczeniu.

Dla lekarza rozważającego ce­lowość leczenia osteoporoza ozna­cza chorobę o wzmożonym ryzyku złamania i potrzebę zmierzenia się z 15–30-letnią perspektywą losów pacjentki/pacjenta. Pomocne w oce­nie 10-letniego indywidualnego bez­względnego ryzyka złamania (RB-10) i logice wyboru progu interwencji leczniczej są narzędzia WHO FRAX oraz inne, jak OST, ORAI, Garvan, SCORE i Qfracture. Nie dowiedzio­no wyższości żadnego z nich i nie wskazano najskuteczniejszego narzę­dzia do selekcji pacjentów do lecze­nia [20]. Autorytet WHO, która zaleca narzędzie FRAX, rozpowszechniona i najbogatsza literatura oraz własne, polskie doświadczenia przemawiają za celowością jego wyboru w naszej praktyce. Umożliwia ono stosowanie jednolitego języka porozumiewania się. Badanie epidemiologii złamań osteoporotycznych w Polsce wskaza­ło, że średnie RB-10 głównych lokali­zacji złamań u kobiet po menopauzie w populacji podlaskiej wynosi 11%, a RB-10 złamań biodra – 3% i rośnie z wiekiem [21]. Przebyte złamanie i/ lub ponadpopulacyjne ryzyko złama­nia uzasadniają interwencję leczni­czą w myśl rekomendacji polskich, uwzględniających polskie dane epi­demiologiczne [22–24].

Za celowy – ze względu na korzy­ści objęcia leczeniem osób w poło­wie 7. dekady życia (a taka jest śred­nia wieku kobiet po menopauzie) – uznaliśmy wybór progów leczenia uzależnionych od wieku [25, 26]. Co składa się na to leczenie?

Jak wskazują ostatnie analizy, leczenie bisfosfonianami przebiega najgorzej – przy monitorowaniu czę­stotliwości nowych złamań u osób starszych, z niskim BMI, z przebyty­mi złamaniami, z RZS, stosujących inhibitory pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) i z niedo­borami witaminy D [27, 28].

Wyzwaniem chwili jest docenie­nie potrzeby (zgodnie z globalnymi apelami o indywidualizację leczenia przewlekłych chorób cywilizacyj­nych) dostosowania rodzaju inter­wencji terapeutycznej do każdego pacjenta poprzez:

• edukację pacjenta (wyjaśnia­nie znaczenia jego indywidual­nych czynników ryzyka, źródła dolegliwości, oczekiwanych efek­tów leczenia);

• zalecanie wzmożenia codzienne­go wysiłku fizycznego;

• stosowanie niezakwaszającej, przeciwmiażdżycowej diety bez nasyconych kwasów tłuszczo­wych, bogatej w antyutleniacze: witaminy D, E i C, selen, kwasy omega-3 i flawonoidy oraz wapń;

• zmniejszenie oddziaływania mo­dyfikowalnych klinicznych czyn­ników ryzyka złamań i upadków;

• leczenie przeciwresorpcyjne i/ lub anaboliczne przy wysokim RB-10; jeśli chodzi o długość leczenia, motywacja do leczenia długotrwałego rośnie u osób star­szych, o niskim BMI, z przebytym złamaniem, przyjmujących PPI, z RZS, nieaktywnych fizycznie, natomiast motywacja do prze­rywania leczenia na 1–3 lata ro­śnie u osób młodszych (w wieku 60–80 lat), dobrze reagujących na dotychczasowe 3-letnie leczenie, z BMI > 20, aktywnych fizycznie;

• w przypadku seniorów – zachę­canie do uczestnictwa w akcjach zdrowotnych, np. w europejskim programie Zdrowej i długowiecznej starości Uniwersytetu w Zurychu pt. „DO-HEALTH” (witamina D3, ome­ga-3, ćwiczenia fizyczne w domu).

PIŚMIENNICTWO

1. Albright F., Smith P.H., Richel A.M. Postmenopausal osteoporosis: its clinical features. JAMA 1941; 116: 2463–2474.

2. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report 843. World Health Organization, Genewa 1994.

3. Burger H., de Laet C.E., van Daele P.L. i wsp. Risk factors for increased bone loss in an elderly population: the Rotterdam Osteoporosis Study. Am J Epidemiol 2000; 147/9: 871–879.

4. Wainwright S.A., Marshall L.M., Ensrut K.E. i wsp. Hip fracture in women without osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2787–2793.

5. Nowak N.A., Badurski J.E., Supronik J. i wsp. Epidemiologia osteoporozy u kobiet w aglomeracji Białegostoku (BOS), I: Gęstość kości a złamania. Postępy Osteoartrologii 2003; 14: 1–5.

6. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 2001; 285: 785–794.

7. WHO scientific group on the assessment of osteoporosis at primary healthcare level. Summary Meeting Report, Brussels, Belgium, 5–7 May, 2004. World Health Organization.

8. McCloskey E.V., Johansson H., Oden A., Kanis J.A. From Relative Risk to Absolute Fracture Risk Calculation: The FRAX Algorithm. Current Osteoporosis Report 2009; 7: 77–83.

9. Kanis J.A., w imieniu WHO Scientific Group: Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report 2008. Dostępne również na http://www.shef.ac.uk/FRAX/reference. aspx.[Pod tym adresem jest art. z 2007, nie 2008]

10. Konstantynowicz J. Determinanty i uwarunkowania środowiskowe masy kostnej i wytrzymałości kośćca w okresie rozwojowym, [w:] Osteoartrologia kliniczna, J. Badurski, E. Czerwiński, E. Marcinowska-Suchowierska, M. Tałałaj, J. Konstantynowicz i wsp., Termedia, Poznań 2011, 45–66.

11. Black D.M. Revision of T-score BMD diagnostics thresholds. Osteoporos Int 2000; 11 (Suppl. 2): S58.

12. McCloskey E.V., Johansson H., Oden A., Kanis J.A. From Relative Risk to Absolute Fracture Risk Calculation: The FRAX Algorithm. Current Osteoporosis Report 2009; 7: 77–83.

13. Badurski J. Metabolizm i wytrzymałość kości a czynniki ryzyka złamania, [w:] Osteoartrologia kliniczna, J. Badurski, E. Czerwiński, E. Marcinowska-Suchowierska, M. Tałałaj, J. Konstantynowicz i wsp., Termedia, Poznań 2011, 13–44.

14. Almeida M., Ambrogini W., Han L., Manolagas S.C., Jilka R.L. Increased lipid oxidation causes oxidative stress, increased peroxisome proliferator-activated receptor-γ expression, and diminish pro-osteogenic Wnt signaling in the skeleton. J Biol Chem 2009; 284/40: 27438–27448.

15. Harman D. Free radical theory of aging. Mutat Res 1992; 275: 257–266.

16. Basu S., Michaelsson K., Olofsson H. i wsp. Association between oxidative stress and bone mineral density. Biochem Biophys Res Commun 2001; 288: 275– 279.

17. Sontakke A.N., Tare R.S. A duality in the roles of reactive oxygen species with respect to bone metabolism. Clin Chim Acta 2002; 318: 145–148.

18. Bai X.C., Lu D., Bai J. i wsp. Oxidative stress inhibits osteoblastic differentiation of bone cells ERK and NF-Kappa B. Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 197– 207.

19. Bonewald L.F. Osteocytes as dynamic multifunctional cells. Ann NY Acad Sci 2007; 1116: 281–290.

20. Rubin K.H. i wsp. Risk assessment tools to identify women with increased risk of osteoporotic fracture: A systematic Review. JBMR 2013; 28/8: 1701–1710.

21. Badurski J.E., Dobreńko A., Nowak N., Jeziernicka E., Daniluk S. The characteristics of osteoporotic fracture in the region of Bialystok (BOS-2). The application of the WHO algorithm, FRAX/ BMI and FRAX/BMD assessment tools to determine patients for intervention. Endokrynol Pol 2011; 62/4: 290–298.

22. Czerwiński E., Kanis J.A., Trybulec B. i wsp. The incidence and risk of hip fracture in Poland. Osteoporos Int 2009; 20: 1363–1367.

23. Jaworski M., Lorenc R.S. Risk of hip fracture in Poland. Med Sci Monit 2007; 13: CR 206–210.

24. Czerwiński E., Badurski J., Lorenc R., Osieleniec J. Wytyczne w sprawie diagnostyki osteoporozy i oceny ryzyka złamania w Polsce [Guidelines for the diagnosis of osteoporosis and evaluation of fracture risk]. III Środkowoeuropejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy, XV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy. Medycyna po Dyplomie 2010; 1(30): 2–6.

25. Badurski J.E., Kanis J.A., Johansson H., Nowak N., Jeziernicka E., Daniluk S. The application of FRAX^® to determine intervention thresholds in Poland. Study based on the Bialystok Region women population. Pol Arch Med Wewn 2011; 121/5: 148–154.

26. Badurski J.E. Osteoporoza – istota, definicje, normy i konflikty. Kogo leczyć?, [w:] Osteoartrologia kliniczna, J. Badurski, E. Czerwiński, E. Marcinowska-Suchowierska, M. Tałałaj, J. Konstantynowicz i wsp., Termedia, Poznań 2011, 67–82.

27. Prieto-Alhambra D. i wsp. Predictors of fracture while on treatment with bisphosphonates: A population-based cohort study. J Bone Miner Res 2013 (w druku).

28. McNabb B.L. i wsp. BMD changes and predictors of increased bone loss in postmenopausal women after a 5-year course of alendronate. J Bone Miner Res 2013; 28/6: 1319–1327. n