Cykl 2/2015
Analiza przypadków klinicznych 

W obecnym, kolejnym cyklu programu edukacyjnego wprowadzamy nowy element – analizę przypadków klinicznych.

System dydaktyczny oparty jedynie na pytaniach i odpowiedziach nie uwzględnia jakże ważnego nauczania procesu analizy lekarskiej w konkretnych przypadkach klinicznych.

Prezentowane przypadki kliniczne są efektem pracy Sekcji Młodych Reumatologów, które prężnie działa we wszystkich ośrodkach klinicznych. W tym cyklu publikacja przypadków klinicznych została zainicjowana przez dr n. med. Agatę Sebastian z Sekcji Młodych Reumatologów z wrocławskiej kliniki reumatologicznej. Pytania dotyczące opisanych przypadków zostały zadane ekspertowi w dziedzinie reumatologii prof dr. hab. n. med. Piotrowi Wilandowi.

Naszym celem jest, aby dobrane przypadki były trudne i wymagały analizy kilku ewentualności co do konkretnej decyzji postępowania lekarskiego, a zwłaszcza wyboru terapii.

Ważnym elementem w naszej koncepcji przypadków klinicznych jest zwrócenie się do eksperta w celu rozstrzygnięcia zagadnienia zagadki medycznej.

Wszystkie przypadki medyczne, oczywiście, są oparte na rzeczywistych historiach chorób.

Na podstawie przedstawionych przypadków klinicznych konstruowane są też zadania testowe wchodzące w skład materiałów z danego cyklu edukacyjnego.

Zapraszamy Państwa serdecznie do przysyłania własnych propozycji zagadek – opisów przypadków. Mile widziane wyniki będą badań laboratoryjnych, przykłady badań obrazowych.

Przypadek 1

 

63-letni mężczyzna z rozpoznanym łuszczycowym zapaleniem stawów i przewlekłą chorobą nerek, leczony  od 16 miesięcy inhibitorem TNF w ramach programu terapeutycznego NFZ oraz metyloprednizolonem doustnie w dawce 4 mg na dobę. W przeszłości chory był leczony chlorochiną, sulfasalazyną, cyklosporyną, metotreksatem i leflunomidem. Obecnie pacjent nie stosuje NLPZ i syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby z  uwagi na niewydolność nerek w przebiegu amyloidozy. Miesiąc temu chory miał założoną przetokę dializacyjną.

 

Pytanie do Eksperta: Czy w przypadku niewydolności nerek powinno się modyfikować dawkę inhibitora TNF? I czy leki z tej grupy mogą być stosowane u chorych dializowanych? Czy istnieją zalecenia dotyczące leczenia amyloidozy inhibitorami TNF?

 

Odpowiedź: Nie ma dużej liczby badań dotyczących stosowania inhibitorów TNF u chorych z niewydolnością nerek. Do badań randomizowanych RZS, ŁZS czy ZZSK z zastosowaniem inhibitorów TNF kwalifikowani są chorzy z prawidłową czynnością nerek oraz chorzy, u których nie występują dodatkowo inne choroby układowe tkanki łącznej. Ale codzienna praktyka dotyczy nie tylko osób z jedną chorobą zapalną stawów, ale także osób obciążonych różnymi chorobami współistniejącymi. Ich też powinniśmy leczyć. Stąd równie interesujące są doświadczenia w leczeniu mniejszej liczby chorych pochodzących zwykle z jednego ośrodka czy metaanalizy badań.  W pracy przedstawionej przez Wee i wsp. pojawiła się hipoteza o wpływie nerek na eliminację leków z tej grupy na podstawie wydłużenia klirensu etanerceptu do 4 dni (105 +/– 24 godz.) u chorych z niewydolnością nerek (normalnie 58–92 godziny) [1]. Obecnie nie ma obowiązujących rekomendacji dotyczących stosowania inhibitorów TNF – ich bezpieczeństwa i modyfikacji dawki w zależności od nasilenia niewydolności nerek, ale powtarzają się opinie ekspertów, że w odróżnieniu od metotreksatu leki biologiczne, w tym inhibitory TNF, można podawać w grupie chorych ze znacznie obniżonym przesączaniem kłębuszkowym.

W doniesieniu Donaa i wsp. etanercept był lekiem skutecznym i bezpiecznym u chorych dializowanych z RZS, a sama farmakokinetyka leku nie różniła się u nich w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek [2]. Natomiast w obserwacji Senela i wsp. 5 dializowanych pacjentów, chorych na RZS lub spondyloartropatię zapalną, otrzymywało etanercept dwa razy w tygodniu po 25 mg podskórnie, po dializach. U wszystkich chorych obserwowano spadek parametrów zapalnych (CRP, OB). Jednak u trzech chorych leczenie nie było kontynuowane z powodu rozwoju aseptycznego zapalenia stawu, transplantacji nerki oraz śmierci jednego chorego w wyniku powikłania operacji neurochirurgicznej [3].   

Nie ma jednego uznanego sposobu leczenia amyloidozy AA. W terapii mogą być stosowane również inhibitory TNF. W piśmiennictwie można znaleźć wiele doniesień o korzystnym wpływie inhibitorów TNF na czynność nerek, w tym infliksymabu, etanerceptu i adalimumabu. Wśród chorych na RZS powikłane amyloidozą AA, potwierdzoną na podstawie biopsji, 24 pacjentów (z większym wyjściowo białkomoczem; p = 0,02) otrzymywało w leczeniu etanercept, a 62 chorych cyklofosfamid. Na koniec obserwacji okazało się, że w grupie leczonej etanerceptem w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego i wzrost stężenia albumin w surowicy krwi oraz poprawę filtracji kłębuszkowej, wyrażonej większym EGFR. Ponadto etanercept miał korzystny wpływ na przeżycie [4].

Ryc. 1. Obraz mikroskopowy nerek pacjenta w amyloidozie

1. Wee S., Pascual M., Eason J.D. Biological effects and fate of a soluble dimeric, 80-kDa tumor necrosis factor receptor in renal transplant recipients who receive OKT3 therapy. Transplantation 1997; 63: 570–577.

2. Don B.R., Spin G., Nestorov I., Hutmacher M., Rose A., Kaysen G.A. The pharmacokinetics of etanercept in patients with endstage renal disease on haemodialysis. J Pharm Pharmacol 2005: 57: 1407–1413.

3. Senel S., Kisacik B., Ugan Y. i wsp. The efficacy and safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy on hemodialysis. Clin Rheumatol 2011 Oct; 30 (10): 1369–1372.

4. Nakamura T., Higashi S., Tomoda K. i wsp. Effectiveness of etanercept vs cyclophosphamide as treatment for patients with amyloid A amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Rheumatology 2012; 51: 2064–2069.

Opis przypadku i pytanie do Eksperta przygotowała dr n. med. Agata Sebastian.

Ekspert – prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland.


 

Przypadek 2
 

32-letnia chora z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) od roku z obecnością czynnika reumatoidalnego i przeciwciał antycytrulinowych w dużym mianie. W przeszłości chora była leczona sulfasalazyną przez 6 miesięcy w dawce 2 g na dobę; lek ten odstawiono z powodu braku skuteczności. Następnie do leczenia włączono metotreksat (MTX), który jest stosowany od 8 miesięcy. Z uwagi na utrzymującą się wysoką aktywność RZS (DAS 28 > 5,1, w tym zajęcie stawów kolanowych) chorą zakwalifikowano do leczenia biologicznego inhibitorem TNF, który stosuje z dobrą tolerancją i skutecznością od 4 miesięcy. W trakcie terapii po 3 miesiącach pojawiły się nasilone nudności, wymioty i złe samopoczucie w dniach zażywania metotreksatu, stąd ostatecznie zmniejszono dawkę z 25 mg na tydzień do 15 mg tygodniowo.

 

Pytanie do Eksperta: Czy u chorych leczonych inhibitorami TNF w terapii skojarzonej z MTX zmniejszenie dawki MTX wpłynie na skuteczność leku biologicznego? I czy w tym przypadku możemy się spodziewać zaostrzenia RZS?


 

Odpowiedź: W charakterystyce produktów leczniczych adalimumab, etanercept, certolizumab mogą być stosowane w monoterapii w RZS, jednak zalecane jest leczenie w skojarzeniu z MTX. Golimumab natomiast nie jest zarejestrowany do stosowania w monoterapii. Jak wykazano w randomizowanym badaniu CONCERTO, u chorych na wczesne RZS (< 1 rok) nieotrzymujących dotychczas MTX zastosowanie MTX w dawce 10 mg i 20 mg tygodniowo z jednoczesnym włączeniem adalimumabu dawało podobną skuteczność tego inhibitora TNF, wyrażoną uzyskaniem DAS28 (CRP) < 3,2; zbliżony efekt obserwowano też pod względem postępu zmian strukturalnych czy wpływu na czynność. Mniejszą skuteczność jednak wykazywał lek, gdy dawki były niższe: po 2,5 i 5 mg tygodniowo. Także odpowiedź kliniczna była lepsza (DAS28 (CRP) < 2,6), gdy dawki MTX były większe. Nie obserwowano zwiększonej ilości poważnych działań niepożądanych podczas terapii w zależności od dawki MTX, jednak było więcej infekcji w grupie otrzymującej większe dawki MTX. W analizie tych wyników należy pamiętać, że przy dawkach mniejszych niż 10 mg MTX stężenie adalimumabu było mniejsze niż wśród osób biorących większe dawki MTX. Hipotetycznie można to przypisywać częstszej obecności przeciwciał przeciwko lekowi, ale tego nie badano. Nie jest więc jednoznaczne, czy wyniki uzyskane w tym badaniu należy odnosić specyficznie do adalimumabu, czy podobnych zależności można oczekiwać w przypadku podawania MTX w różnych dawkach. Stąd mogą być potrzebne dalsze badania w tym kierunku [1]. Natomiast na podstawie holenderskiego rejestru chorych na RZS (Dutch RhEumatoid Arthritis Monitoring; DREAM) u chorych stosujących przed włączeniem leku biologicznego MTX (w tym w 551 przypadkach adalimumabu, 610 etanerceptu, 154 infliksymabu i w 16 przypadkach innego leku biologicznego) okazało się, że wartości uzyskanego DAS28 były podobne w grupach otrzymujących MTX w dawce 10–20 mg tygodniowo. Ponadto chorzy, którzy otrzymywali największe dawki (25 mg/tydzień) mieli większe wartości DAS oraz krótszy czas utrzymywania inhibitora TNF [2]. Wyniki tych badań mogą sugerować, że chorzy otrzymujący od 10 do 15 mg nie wymagają zwiększenia dawki przy rozpoczynaniu podawania inhibitorów TNF czy też zmniejszenie dawki MTX nie musi się wiązać z pogorszeniem stanu zdrowia  [3]. Zwróciłbym również uwagę na to, że jeśli MTX jest podawany doustnie w dawce powyżej 15 mg, nie przekłada się to na wzrost jego stężenia, tak jak to się dzieje w przypadku podawania podskórnego. Stąd można stwierdzić, że większa dawka  MTX nie zawsze oznacza optymalny balans pomiędzy skutecznością i bezpieczeństwem.   

 

Ryc. 2. USG stawów nadgarstkowych pacjentki

1. Burmester G.-R., Kivitz A.J., Kupper H.i wsp. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomized CONCERTO trial. Ann Rheum Dis 2015; 74:1037–1044. 

2. Manders S.H.M., Kievit W., Adang E. i wsp. Effectiveness of TNF inhibitor treatment with

various methotrexate doses in patients with rheumatoid arthritis: results from clinical practice. Ann Rheum Dis 2015;74:e24.

3. Schiff M.H., Simon L.S., Dave K.J. i wsp. Self-administered methotrexate using a medi-jet auto-injector improves bioavailability compared with oral methotrexate in adults with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72: suppl 3.

Opis przypadku i pytanie do Eksperta przygotowała dr. n. med. Agata Sebastian.

Ekspert – prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland.

Pytania do Eksperta zostały przygotowane we współpracy z Sekcją Młodych. Reumatologów Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego.