Cykl 4/2017

Analiza przypadków klinicznych

 Przypadek 1:

68-letnia kobieta z rozpoznanym w 1985 r. reumatoidalnym zapaleniem stawów, po przebytych operacjach wszczepienia protez stawów kolanowych, leczona przewlekle glikokortykosteroidami i metotreksatem w dawce tolerowanej, z uogólnioną miażdżycą, z nadciśnieniem tętniczym, z przewlekłą niewydolnością serca, po zawale serca STE MI z angioplastyką LA D z wszczepieniem stentu DES (10.2013).
Dotychczas w terapii chora stosowała: metotreksat (przy próbach zwiększenia
dawki do 20 mg/tydz. występowały nudności, wymioty, bóle głowy, złe samopoczucie), sulfasalazynę (2 g/dobę, 1990–1995, brak skuteczności), leflunomid (09.2010–01.2011, 20 mg/dobę, biegunki) oraz od 1985 r. glikokortykosteroidy w zmiennych dawkach. Ze względu na utrzymującą się wysoką aktywność choroby, wyrażoną w DAS 28 jako 6,56 (LB S 15, LO S 7, VAS 80), pomimo leczenia metotreksatem p.o. w dawce 15 mg raz w tygodniu oraz Encortonem 5–10 mg/dobę, u chorej rozpoczęto leczenie inhibitorem TNF.

Po 3 latach leczenia biologicznego u pacjentki stwierdzono guzek piersi, który w całości usunięto. Obecnie chora oczekuje na wynik badania histopatologicznego. Zwróciła się do lekarza prowadzącego z pytaniem o możliwość pronowotworowego działania inhibitorów TNF. 

Pytania do Eksperta:

Czy leczenie biologiczne, w tym inhibitorami TNF,
zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - dr n. med. Renaty Sokolik:

Nie ma jednoznacznej odpowiedzi na to pytanie. Nie dysponujemy dużymi, długoletnimi analizami medycznymi, które pozwalałyby podsumować ten problem. Często nowotwory rozwijają się podstępnie, a czas ich pełnej manifestacji klinicznej od zadziałania bodźca liczy się w latach; chorzy obciążeni są wieloma innymi jednostkami chorobowymi, stąd trudno o takie podsumowania w grupie pacjentów leczonych biologicznie.

Nowotwory nie należą do często obserwowanych objawów niepożądanych przy stosowaniu biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby. Jednak podczas kwalifikacji do leczenia biologicznego, jak również w jego trakcie należy zachować czujność onkologiczną; dotyczy to nowotworów skóry, nowotworów ginekologicznych u kobiet, chłoniaków oraz zmian litych.

Z drugiej strony należy pamiętać, iż sam przewlekły, aktywny proces zapalny w przebiegu RZS również działa pronowotworowo. Zauważono dotychczas związek pomiędzy RZS a zwiększonym ryzykiem zmian limfoproliferacyjnych, niezależnie od stosowanego leczenia.

Ponadto według niektórych autorów sam metotreksat może zwiększać ryzyko pojawiania się zmian skórnych, w tym czerniaka, a gdy lek ten jest stosowany z inhibitorem TNF-α, zwiększa jeszcze podwójnie ryzyko nieczerniakowych raków skóry [1, 2].

1. Pawlak-Buś K. i wsp. Leczenie a ryzyko nowotworów w reumatologii. Forum Reumatol. 2016;
1: 32–38.
2. Krathen M.S. i wsp. Pharmacologic immunomodulation and cutaneous malignancy in rheumatoid
arthritis, psoriasis, and psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2010; 37: 2205–2215.

Przypadek  2:

48-letnia kobieta z rozpoznanym w 2011 r. reumatoidalnym zapaleniem stawów z przewlekłą niewydolnością nerek (kreatynina 1,77 mg/dl, EGFR 32) w przebiegu choroby podstawowej (ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków [FSGS, focal segmental glomerulosclerosis], rozpoznane na podstawie biopsji nerki), po
przebytej zatorowości płucnej w 2012 r. i z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym, leczona jest od 02.2014 r. tocylizumabem i.v. Z powodu niewydolności nerek ograniczone są opcje terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby.

W trakcie kolejnych cykli terapii tocylizumabem chora zauważyła trudności z unormowaniem się poziomów INR podczas przewlekłego stosowania acenokumarolu. 

Pytania do Eksperta:

Czy leki biologiczne, w tym tocylizumab, mają wpływ
na krzepliwość krwi?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - dr n. med. Renaty Sokolik:

Tak. W charakterystyce produktu leczniczego tocylizumabu można znaleźć zapis o interakcji poszczególnych leków metabolizowanych przez enzymy CYP 450 3A4, 1A2 i 2C9.

W praktyce oznacza to konieczność wnikliwej obserwacji chorych przyjmujących równolegle z tocylizumabem leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez wymienione enzymy, ponieważ może istnieć konieczność zwiększenia dawek tych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego.

Dotyczy to m.in. takich leków jak atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna, benzodiazepiny.
Ze względu na dość długi okres półtrwania tocylizumabu wpływ na enzymy CYP 450 może się utrzymywać kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku biologicznego. Stąd u chorych leczonych tocylizumabem i stosujących leki przeciwkrzepliwe z grupy antagonistów witaminy K należy często monitorować kontrolnie INR, szczególnie na początku leczenia biologicznego, aby ustalić indywidualne dawki terapeutyczne leków przeciwkrzepliwych.

Takiego wpisu nie ma w przypadku inhibitorów TNF, rytuksymabu. Natomiast ostrożność należy zachować także przy stosowaniu sekukinumabu, ponieważ leczenie inhibitorem IL-17A może powodować normalizację stężenia enzymów CYP 450, a przez to mieć wpływ kliniczny na substraty metabolizowane przez CYP 450 o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawka jest indywidualnie dostosowywana, np. warfaryny.

OPISY PRZYPADKÓW I PYTANIA DO EKSPERTA:

Dr n. med. Agata Sebastian

Klinika Reumatologii

i Chorób Wewnętrznych

Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego

we Wrocławiu

ODPOWIEDZI EKSPERTA:

Dr n. med. Renata Sokolik

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2017; nr 4

Zapraszamy do lektury kolejnych przypadków klinicznych opisanych  w pozostałych cyklach edukacyjnych z reumatologii.