Cykl 4/2016

Analiza przypadków klinicznych

Przypadek 1:

Mężczyzna (59 lat) z rozpoznanym w 1983 r. zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK) na podstawie zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich. Chory był leczony adalimumabem od maja 2011 r. do września 2013 r. po przebytej chemioprofilaktyce izoniazydem przez 9 miesięcy, z uwagi na latentną infekcję prątkiem gruźlicy (dodatni wynik testu Quantiferon). Terapię zakończono z uwagi na uzyskanie stabilnej niskiej aktywności choroby podstawowej – BASDAI <3 utrzymujący sie przez ponad 6 miesięcy.

Obecnie chory zgłosił się z zaostrzeniem dolegliwości ze strony układu ruchu. Od 7 miesięcy nawróciły dolegliwości bólowe kręgosłupa i stawów kolanowych, które nie ustępują pomimo leczenia nimesulidem w pełnej dawce.

Przy przyjęciu w badaniu fizykalnym układu ruchu stwierdzono progresję sylwetki typowej dla ZZSK, obrzęk w lewym stawie kolanowym. W badaniach laboratoryjnych notowano zaburzenia lipidowe, przyspieszone OB (45 mm/h) i zwiększone CRP (45 mg/dl). BASDAI wynosi 7,8, a VAS bólu kręgosłupa 87 mm.

W zawiązku z zaostrzeniem ZZSK w dalszej terapii proponujemy ponowne zastosowanie inhibitora TNF. W październiku 2016 r. wykonano RTG klatki piersiowej, które nie wykazało nieprawidłowości. W wywiadzie chory zaprzeczał objawom mogącym sugerować infekcję prątkiem gruźlicy, a także kontaktom z chorymi na gruźlicę w ostatnich latach. Chory pracuje jako stróż nocny, na co dzień porusza się komunikacją miejską.

Pytania do Eksperta:

Czy z uwagi na długi okres bez leczenia inhibitorem TNF aktualnie przy ponownej kwalifikacji do leczenia inhibitorem TNF należy ponownie wykonać oznaczenie testu Quantiferon?

I – jeśli istnieje takie wskazanie – to czy chory powinien ponownie przejść leczenie przeciwgruźlicze przy dodatnim jego wyniku?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA, dr n. med. Aleksandry Zoń-Giebel

Przed włączeniem leczenia biologicznego wykonujemy badania w kierunku zakażenia prątkiem gruźlicy. W razie potwierdzenia utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy (UZPG) jest wskazane (zalecenie silne, niska jakość danych, wytyczne WHO z 2015 r.) włączenia chemioprofilaktyki. Zalecane schematy leczenia to:

1) izoniazyd 1 × dziennie przez 6–9 miesięcy,

2) izoniazyd z ryfampicyną 1 × dziennie przez 3–4 miesiące,

3) izoniazyd z ryfapentyną 1 × na tydzień przez 3 miesiące,

4) ryfampicyna 1 × dziennie przez 3–4 miesiące.

Skuteczność wymienionych powyżej schematów wynosi 60–90%. Zmniejszenie ryzyka zachorowania na gruźlicę utrzymuje się do 19 lat.

Pacjent przed włączaniem adalimumabu w 2011 r. otrzymał pełna chemioprofilaktykę. Obecnie po 2 latach od zakończenia leczenia pacjent jest ponownie kwalifikowany do leczenia inhibitorem TNF.

W okresie po odstawieniu leczenia inhibitorem TNF pacjent powinien pozostać pod kontrolą Poradni Przeciwgruźliczej przez min. 12 miesięcy, ponieważ po zaprzestaniu leczenia może wystąpić reakcja paradoksalna, polegająca na nasileniu się objawów UZPG.

Aktualnie u omawianego pacjenta przed podaniem inhibitorów TNF należy – według zaleceń WHO z 2015 r. – wykluczyć aktywną gruźlicę, tzn. przeprowadzić badanie kliniczne (wywiad + badanie fizykalne), wykonać badanie RTG klatki piersiowej i (w zależności od wyniku) poszerzyć badanie obrazowe o HRCT.

Test Quantiferon nie odróżnia aktywnej gruźlicy od latentnego zakażenia. Test nawet po skutecznej chemioprofilaktyce pozostaje przez wiele lat dodatni i nie nadaje się do monitorowania efektywności leczenia. Jeśli badanie jest konieczne do wprowadzania pacjenta w systemie SMTP, to należy wyjaśnić przyczyny dodatniego wyniku. Dodatni wynik testu po leczeniu chemioprofilaktycznym nie jest wskazaniem do ponownego leczenia.

Nie ma zaleceń (WHO 2015) rekomendujących stosowanie chemioprofilaktyki przy ponownym leczeniu inhibitorem TNF. Pacjent powinien być ściśle monitorowany pod kątem rozwoju TBC.

Stosowanie chemiprofilaktyki w trakcie leczenia naraża chorego na powikłania leczenia, tj. głównie hepatotoksyczność. Jednak znane są przypadki takiego postępowania i nie należy traktować ich jako błędne. Wymaga to jednak monitorowania objawów ubocznych.

Pojawiła się także informacja, że pacjent dojeżdża do pracy autobusem. Według rekomendacji WHO podróżowanie środkami komunikacji publicznej nie przyczynia się do zwiększonego ryzyka zarażenia.

Przypadek  2:

Mężczyzna (37 lat) z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) z obecnością przeciwciał antycytrulinowych i czynnika reumatoidalnego w znamiennym mianie. Pierwsze dolegliwości kliniczne w postaci bólu i obrzęku stawu kolanowego oraz skokowego prawego wystąpiły w grudniu 2012 r. Następnie w przebiegu choroby zajęte zostały stawy nadgarstkowe, łokciowe, barkowe oraz drobne stawy rąk.

Od marca 2013 r. pacjent skarżył się także na bóle stawów stóp. Dotychczas w leczeniu stosowano następujące niesteroidowe leki przeciwzapalne:

- sulfasalazynę – odstawioną z powodu leukopenii oraz podwyższenia aktywności aminotransferaz;

- metotreksat – odstawiony z powodu leukopenii,

- chlorochinę – odstawioną ze względu na przeciwwskazania okulistyczne,

- glikokortykosteroidy – od 2013 r., obecnie 4 mg/dobę,

- cyklosporynę A – 100 mg na dobę, wzrost aminotransferaz,

- leflunomid – maj–czerwiec 2015 r., wzrost aminotransferaz.

Z uwagi na utrzymującą się wysoką aktywność choroby podstawowej (DAS 28 >5,2 w dwóch badaniach) oraz ograniczone opcje terapeutyczne z powodu działań niepożądanych po lekach modyfikujących przebieg choroby pacjent został zakwalifikowany do leczenia adalimumabem. Po zastosowaniu inhibitora TNF stwierdzono poprawę kliniczną – DAS 28 <3,2 w 6. i 9. miesiącu terapii. Nie obserwowano działań niepożądanych leczenia inhibitorem TNF.

W trakcie wizyty w 10. miesiącu terapii u chorego stwierdzono zmiany w okolicy uszu i potylicy odpowiadające łuszczycy. W wywiadzie chory zaprzeczał występowaniu łuszczycy skóry w rodzinie, w RTG kośćca nie stwierdzono zmian typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów.

Pytanie do Eksperta:

Czy w przypadku pojawienia się łuszczycy skóry u chorych leczonych inhibitorem TNF należy odstawić stosowany lek czy zastosować jedynie leczenie dermatologiczne?

Czy zmiana na inny inhibitor TNF lub lek o innym mechanizmie działania może przynieść poprawę?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA , dr n. med. Aleksandry Zoń-Giebel

W charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) Humira zaostrzenie lub wystąpienie łuszczycy jest opisane jako często występujący objaw niepożądany (por. ChPL, Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, s. 57). Jednak to powikłanie występuje z różną częstością w odniesieniu do wszystkich inhibitorów TNF-α.

W pracy analizującej występowanie de novo łuszczycy w trakcie leczenia wykazano, że najczęściej pojawia się ona w 1. roku leczenia, ma różną morfologię zmian nierzadko u tego samego pacjenta, różną lokalizację i stopnień zajęcia skóry. Dominuje łuszczyca zwykła i łuszczyca krostkowa dłoni i stóp. Wycofanie inhibitora TNF-α skutkowało ustąpieniem zmian u 47,7% chorych, zamiana na inny inhibitor TNF-α powodowała ustąpienie zmian łuszczycowych u 36,7%, natomiast kontynuacja leczenia tym samym inhibitorem TNF-α wiązała się z ustąpieniem zmian u 32,9% badanych pacjentów. Zatem żadna strategia postępowania nie jest jednoznacznie rekomendowana.

Przy podejmowaniu decyzji należy uwzględnić typ zmian łuszczycowych i obszar zajęcia skóry, efektywność stosowanej terapii w odniesieniu do objawów reumatologicznych i możliwości zmiany na inny lek w ramach programu lekowego. W przypadku wystąpienia zmian łuszczycowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym zalecane jest dodatkowe leczenie zmian łuszczycowych: miejscowo lub ogólnie (sDMARDs, tj. metotreksat, cyklosporyna, azatiopryna, leflunomid). Z mojej własnej obserwacji, dotyczącej pacjenta z ZZSK, dołączenie do leczenia MTX w dawce 15 mg/tydz. powodowało ustąpienie zmian łuszczycowych. Zarówno zastosowanie mniejszej dawki MTX, jak i zamiana na drugi lek z grupy inhibitorów TNF były nieskuteczne.

Z dostępnych danych wynika, że pomocne w diagnostyce jest badanie histopatologiczne zmian skórnych. Obecność eozynofilii sugeruje zmiany łuszczycowe indukowane przez inhibitor TNF-α.

W ChPL tocilizumabu i rytuksymabu łuszczyca jako powikłanie leczenia nie jest opisywana. Dostępne są pojedyncze doniesienia o występowaniu łuszczycy w trakcie leczenia tocilizumabem, ale też o ustąpieniu zmian łuszczycowych po zmianie z inhibitora TNF-α na tocilizumab. Podobne pojedyncze doniesienia dotyczą rytuksymabu.

Patogeneza łuszczycy występującej w przebiegu leczenia inhibitorami TNF-α nie została dobrze poznana. Uważa się, że kluczową rolę odgrywa tu interleukina-23 (IL-23), cytokina prozapalna, indukująca aktywność limfocytów efektorowych Th1 i Th17. Istnieje związek polimorfizmu genu receptora IL-23 z występowaniem łuszczycy i choroby Crohna.

U chorych z ciężkimi postaciami łuszczycy indukowanej inhibitorem TNF-α stwierdzono obecność rzadkiego wariantu tego genu w postaci homozygotycznej. W obrębie zmian łuszczycowych opisywano nacieki limfocytami Th17. Dotąd nie ustalono jednak mechanizmu, który wiązałby hamowanie TNF-α z aktywnością tych komórek. Sugeruje się, że leczenie łuszczycy indukowanej inhibitorami TNF-α powinno uwzględniać stosowanie przeciwciał blokujących IL-23.

Odpowiadając na pytanie dotyczące opisywanego przypadku, ze względu na dobry efekt kliniczny adalimumabu w pierwszym etapie zastosowałabym zalecone przez dermatologa leczenie miejscowe bez zmiany inhibitora TNF-α. W przypadku braku odpowiedzi lub progresji zmian łuszczycowych zmiana taka może być rozważona. Jak dotąd najmniej przypadków łuszczycy indukowanej inhibitorem TNF-α zarejestrowano w odniesieniu do leczenia golimumabem i certolizumabem.

Alternatywnie można rozważyć zmianę na tocilizumab w monoterapii. Z dużym prawdopodobieństwem pozwoli to utrzymać remisję RZS, jednak wpływ na przebieg łuszczycy jest niepewny. Uwzględniając wcześniejsze powikłania, stosowanie sDMARDs u przedstawionego chorego wydaje się problematyczne.

Piśmiennictwo:

1. Brown G. et al.: Tumor necrosis factor- αinhibitor – induced psoriasis:Systemic review of clinical features, histopathological findings, and managment experience. J Am Acad of Dermatol.: published online, October 2016
2. Kim D.W. et al.: New-onset psoriasis induced by rituximab therapy for non-Hodgkin lymphoma in a child. Eur J Dermatol. 2016 Apr 1: 26 (2): 190–191.
3. Shimizu M. et al.: Successful treatment with tocilizumab of a psoriasiform skin lesion induced by etanercept in a patient with juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2015; 25 (6): 972–973.
4. Palmou-Fontana N. et al.: Tocilizumab-induced psoriasiform rash in rheumatoid arthritis. Dermatology. 2014; 228 (4): 311–313.

EKSPERT:

dr n. med. Aleksandra Zoń-Giebel

Śląskie Centrum Reumatologii, Rehabilitacji i Zapobiegania

Niepełnosprawności im. gen. Jerzego Ziętka w Ustroniu

OPISY PRZYPADKÓW:

dr n. med. Agata Sebastian

Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych USK we Wrocławiu