Cykl 2/2018

Analiza przypadków klinicznych
Reumatologia 2018

Dr med. Agata Sebastian

Dr med. Patryk Woytala

łuszczycowe zapalenie stawów

Przypadek kliniczny nr 1

Zagadnienie 1:

Kobieta w wieku 32 lat zaczęła odczuwać bóle wielu stawów obwodowych. Zgodnie z zaleceniem lekarza rodzinnego stosowała przez rok diklofenak w maksymalnej dawce 150 mg/dobę, z poprawą. Po tym okresie zaczęła odczuwać pomimo leczenia farmakologicznego zaostrzenie objawów bólowych stawów i z tego powodu została skierowana na badania diagnostyczne do oddziału reumatologicznego. W szpitalu stwierdzono obrzęki stawów śródręczno-paliczkowych, międzypaliczkowych bliższych, śródstopno-paliczkowych oraz stawów kolanowych; chora skarżyła się na znaczne osłabienie oraz kilkugodzinną sztywność poranną. W badaniach dodatkowych wykazano zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) i przyspieszony opad Biernackiego (OB). Oznaczany na początku choroby oraz w trakcie hospitalizacji czynnik reumatoidalny (RF, rheumatoid factor) oraz przeciwciała przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) były nieobecne. Ustalono rozpoznanie seronegatywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i rozpoczęto stosowanie metotreksatu w dawce docelowej 25 mg/tydzień, co spowodowało remisję choroby trwającą 3 lata.

Zaostrzenie przebiegu choroby wystąpiło ok. 4 miesięcy temu – pacjentka zgłaszała obrzęki i bóle licznych stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych obustronnie oraz międzypaliczkowych dalszych IV i V ręki lewej, śródstopno-paliczkowych oraz międzypaliczkowych stopy obustronnie i prawego stawu kolanowego. Ponowne, kontrolne badanie czynnika reumatoidalnego oraz przeciwciał anty-CCP kolejny raz nie potwierdziło ich obecności, natomiast wskaźniki CRP i OB były znacznie zwiększone. Wykonane kontrolne badanie rentgenowskie (RTG) stawów rąk i stóp wykazało m.in. obraz „zaostrzonego ołówka” w stawie międzypaliczkowym I stopy prawej (ryc. 1.), co nie było widoczne w badaniu RTG przed 3 laty. Nie zaobserwowano zmian skórnych ani zmian w paznokciach. W wywiadzie ustalono, że jeden z członków rodziny II stopnia cierpi na łuszczycę. Chora nie zgłaszała ani przebytego zapalenia tęczówki, ani zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Badanie na obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA B-27) dało wynik negatywny. 

Ryc. 1. RTG stawów stóp pacjentki

Pytania do Eksperta:

 

Jakie powinno być dalsze postępowanie w przedstawionym przypadku klinicznym?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wilanda

Obraz kliniczny choroby jest dość enigmatyczny, ale z drugiej strony stanowi wyzwanie dla lekarza diagnosty, aby pomimo już ustalonego rozpoznania pozostawać dość czujnym i krytycznym. Wiadomo, iż obraz „zaostrzonego ołówka” jest dość typowy dla łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS). W związku z tym należałoby jeszcze raz rozważyć, czy chora spełnia kryteria klasyfikacyjne łuszczycowego zapalenia stawów.

W powszechnym użyciu są kryteria CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). Chora spełnia warunki wstępne, czyli stwierdza się zapalenie stawów obwodowych. Ponadto w rodzinie II stopnia pokrewieństwa była łuszczyca (1 pkt), brak czynnika reumatoidalnego (1 pkt) oraz stwierdza się zmiany radiologiczne w stawach stóp (1 pkt). Kryteria CASPAR są spełnione, jeśli suma pkt wynosi co najmniej 3, co ma miejsce w tym przypadku.

U tej samej chorej możemy również dokonać analizy co do spełnienia kryteriów reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). I tak biorąc pod uwagę kryteria z 1987 roku – spełnia ona 4 z 7 kryteriów: sztywność poranna, obrzęk 3 z 14 grup stawów, obrzęk co najmniej 1 z 3 typowych grup stawów rąk oraz symetryczność zmian. Biorąc z kolei pod uwagę kryteria ACR (American College of Rheumatology) z 2010 roku ukierunkowane na wczesne rozpoznawanie RZS, to tu również możemy ustalić rozpoznanie RZS: stwierdzono więcej niż 10 zajętych stawów, w tym więcej niż 1 mały (5 pkt), nieprawidłową wartość CRP (1 pkt), zaś objawy trwały ponad 6 tygodni (1 pkt). Sumarycznie więc uzyskujemy 7 pkt (> 6).

Możemy więc u tej pacjentki z formalnego punktu widzenia rozpoznać zarówno ŁZS, jak i RZS. Chcąc pogłębić jeszcze diagnostykę, można oceniać stawy u tej chorej w badaniu ultrasonograficznym (USG) pod względem zapalenia przyczepów ścięgnistych. Stwierdza się je u ok. 35% chorych na ŁZS, podczas gdy tego zjawiska nie spotyka się w RZS. Oceniać należy w miejscach takich jak rozcięgno podeszwowe, ścięgno Achillesa czy okolica stawu kolanowego. Ponadto w badaniu USG można też dostrzec typowe dla ŁZS zapalenie pochewek ścięgien zginaczy palców (flexor tenosynovitis), które daje nam obraz zapalenia palców (dactylitis). W wątpliwych przypadkach warto też skorzystać z obrazowania rezonansu magnetycznego (MRI, magnetic resonance imaging); przykładowo opisuje się, iż bardziej typowy dla ŁZS jest obrzęk szpiku w pobliżu przyczepów ścięgien, zaś w RZS – bliżej przyczepu torebki stawowej.

Należy też ocenić stężenie kwasu moczowego, choć płeć żeńska oraz młody wiek są raczej nietypowe dla dny moczanowej.

Klasyczne leki modyfikujące (metotreksat i leflunomid), jak również inhibitory przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu (TNF, tumor necrosis factor) czy tofacytynib są zarejestrowane zarówno w leczeniu RZS, jak i ŁZS. Istnieją jednak pewne odmienności w terapii. Przykładowo: w leczeniu ŁZS (w odróżnieniu od RZS) nie jest zarejestrowany tocylizumab – i odwrotnie: nie warto podawać u chorych na RZS (w odróżnieniu od ŁZS) leków z grupy inhibitorów interleukiny 17 (IL-17), jak sekukinumab. Lek ten (sekukinumab) ostatnio został wprowadzony do programu lekowego ŁZS.

Stąd też warto próbować różnicować te dwie jednostki chorobowe, szczególnie w sytuacji, gdy nie mamy odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Chciałbym też zauważyć, iż sytuacje kliniczne, w których chora czy chory może spełniać kryteria obu jednostek klinicznych, nie są odosobnione, zatem proces diagnostyczny powinien być dopasowany do zmieniającego się obrazu klinicznego.

Piśmiennictwo:

Merola J.F., Espinoza L.R., Fleischmann R. Distinguishing rheumatoid arthritis from psoriatic arthritis. RMD Open 2018, 4: e000656.

Wiland P., Szepietowski J., Matusiak Ł. i wsp. Łuszczycowe zapalenie stawów. Podejście interdyscyplinarne. Content Ed Net, Warszawa 2013.

Przypadek kliniczny nr 2

Zagadnienie 1:

Przedstawiamy przypadek 46-letniej kobiety z rozpoznanymi w 2010 roku łuszczycą skóry i w 2011 roku łuszczycowym zapaleniem stawów na podstawie kryteriów CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) (tab. 1). Z uwagi na aktywny przebieg choroby oraz nieskuteczność stosowanego metotreksatu i sulfasalazyny w maksymalnych dawkach w 2014 roku pacjentkę zakwalifikowano do leczenia etanerceptem. Osiągnięto poprawę kliniczną pod względem liczby zajętych stawów obwodowych, ustąpienia objawów entesitis oraz znacznego ustąpienia zmian skórnych. W 2016 roku doszło jednak u chorej do zaostrzenia zmian skórnych i stawowych, przez co zmieniono pierwszy inhibitor czynnika martwicy nowotworu (TNF, tumor necrosis factor) na adalimumab, z poprawą kliniczną, uzyskując zmniejszenie liczby bolesnych i obrzękniętych stawów oraz poprawę w skalach Likerta. Na wizycie monitorującej w styczniu 2018 roku stwierdzono ponownie zaostrzenie choroby podstawowej: liczba bolesnych stawów 10, liczba obrzękniętych stawów 8, wskaźnik PASI (Psoriasis Activity and Severity Index) > 10 (ryc. 1). Stwierdzono także zapalenie ścięgna Achillesa (ryc. 2) oraz zapalenie przyczepów okolicy mostka, co zanotowano za pomocą skali MASES (Maastricht Ancylosing Spondylitis Enthesitis Score).

Ryc. 1. Wskaźnik PASI do oceny nasilenia łuszczycy skóry

Tab. 1. Kryteria klasyfikacyjne łuszczycowego zapalenia stawów – CASPAR

Ryc. 2. Zapalenie ścięgna Achillesa

 Pytania do Eksperta:

Czy u chorej istnieje w chwili obecnej możliwość leczenia innymi lekami biologicznymi o innym mechanizmie działania niż blokowanie cząsteczki TNF-α?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wilanda

Tak, w chwili obecnej na rynek zostały wprowadzone leki o innym mechanizmie działania, które możemy stosować zarówno w łuszczycowym zapaleniu stawów, jak i łuszczycy plackowatej. Przykładem takiego leku jest sekukinumab

OPRACOWANIE PRZYPADKU KLINICZNEGO:

Dr n. med. Agata Sebastian, dr med. Patryk Woytala

Klinika Reumatologii

i Chorób Wewnętrznych

Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego

we Wrocławiu

ODPOWIEDZI EKSPERTA:

prof. dr hab. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2018; nr 2

sekukinumab - uwagi praktyczne

sekukinumab:

Sekukinumab jest rekombinowanym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (należy do klasy IgG1) przeciwko interleukinie 17A (IL-17A). Jest zarejestrowany na terenie Unii Europejskiej pod nazwą Cosentyx [ChPL Cosentyx (INN-secukinumab), Novartis, 10/2018], do stosowania w trzech wskazaniach:

1) łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, którzy spełniają kryteria rozpoczęcia leczenia ogólnego,

2) łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) o aktywnej postaci u dorosłych, u których odpowiedź na wcześniej podane leki modyfikujące była niewystarczająca; u tych chorych sekukinumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem,

3) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) o aktywnej postaci u dorosłych, u których odpowiedź na leczenie niekonwencjonalne była niewystarczająca.

Zaleca się podawanie leku w dawce 150 mg lub 300 mg w zależności od rozpoznania i sytuacji klinicznej, w następujących odstępach czasowych: w tygodniu 0, 1, 2, 3, 4, a następnie stosuje się comiesięczne dawki podtrzymujące. W ciągu roku kalendarzowego chory powinien otrzymać łącznie 16 podań leku (nie można liczyć dokładnie według tygodni, gdyż po 4. tygodniu pomiędzy dawkami wynosi pełen miesiąc, a nie 4 tygodnie).

Dawkę 300 mg (2 wstrzyknięcia podskórne ampułki po 150 mg) podaje się w następujących sytuacjach klinicznych:

1) łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego,

2) łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), w którym jednocześnie stwierdza się zmiany łuszczycowe o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego,

3) łuszczycowe zapalenie stawów bez zmian skórnych, ale z niewystarczającą odpowiedzią na leki anty-TNF.

Dawkę 150 mg (1 wstrzyknięcie podskórne ampułki 150 mg) podaje się w następujących sytuacjach klinicznych:

1) łuszczycowe zapalenie stawów, w innych sytuacjach niż wymienionych przy dawkowaniu 300 mg,

2) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK).

Wynika więc z tych zapisów ChPL, iż w przypadku konieczności wycofania inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (TNF, tumor necrosis factor)  u chorego na ŁZS (bez jednoczesnych zmian skórnych) z powodu objawów niepożądanych – zanim jeszcze można ocenić, czy terapia jest skuteczna (zwykle w ciągu pierwszych 3 miesięcy) – można zastosować sekukinumab w dawce 150 mg; podobnie można podawać sekukinumab w ŁZS (bez zmian skórnych) w dawce 150 mg, o ile jest to pierwszy lek biologiczny.

Na chwilę obecną sekukinumab nie jest zarejestrowany w spondyloatropatii nieradiologicznej, gdyż jest wciąż oceniany w badaniach klinicznych.

Od 1 listopada 2018 roku sekukinumab można podawać również w programie lekowym ciężkiej, aktywnej postaci ZZSK (załącznik B36) oraz ŁZS o przebiegu agresywnym (załącznik B35). Należy go podawać zgodnie z dawkowaniem określonym w aktualnej ChPL z uwzględnieniem rekomendacji EULAR/ASAS (w przypadku ZZSK) czy rekomendacji EULAR/GRAPPA/ASAS (ŁZS). Program lekowy nie precyzuje kolejności podawania leków, stąd też sekukinumab może być podawany jako lek pierwszej, drugiej czy trzeciej linii, zaś kwalifikacja chorego do drugiego leku i kolejnych w ramach programu lekowego nie wymaga zgody Zespołu Koordynacyjnego, jeśli jest zgodna z opisem programu.

W ChPL dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj uzyskuje się w ciągu 16 tygodni leczenia i należy rozważyć jego przerwanie u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi do 16. tygodnia. Ten zapis był podstawą dla wprowadzenia w obecnym kształcie programu lekowego B36 i B35 formuły, aby pierwsza ocena częściowej skuteczności sekukinumabu była wykonana po 4 miesiącach (+/- 14 dni), zaś kolejna po 7 miesiącach (+/- 28 dni) pod względem uzyskania co najmniej niskiej aktywności choroby. Jest to odmienne od monitorowania w przypadku inhibitorów TNF, gdzie taka ocena odbywa się odpowiednio po 3 miesiącach (+/- 14 dni) i po 6 miesiącach (+/- 28 dni).

Zgodnie ze stanowiskiem Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego zapis ten powinien być zmieniony i ujednolicony do odstępów czasowych obowiązujących dla inhibitorów TNF. Stąd należy śledzić możliwe wersje programów lekowych w tych dwóch wskazaniach, bo aktualny zapis może ulec zmianie.

Należy zwrócić uwagę przy lekturze ChPL sekukinumabu jeszcze na pewne kwestie. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u osób w wieku > 65 lat. Obecnie nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania przy zaburzeniach czynności nerek czy wątroby. Należy jednak się spodziewać, iż wydalanie immunoglobuliny typu G (IgG) z moczem w postaci niezmienionej będzie pozbawione istotnego znaczenia. Nie ma też dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa tego leku u osób < 18. r.ż.

Co do przeciwwskazań – to dotyczą one ciężkich reakcji nadwrażliwości na substancję czynną czy substancji pomocniczych oraz klinicznie istotnych zakażeń (np. czynnej gruźlicy). Należy też zachować ostrożność u chorych z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie. U pacjentów z utajonym zakażeniem gruźlicą (np dodatnim testem Quantiferon) należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem terapii sekukinumabem. Należy też zachować ostrożność przy podawaniu leku u chorych na nieswoiste zapalenia jelit, gdyż zgłaszano przypadki nowych zachorowań lub zaostrzeń tych chorób.

Podsumowując: sekukinumab jest pierwszym lekiem biologicznym o innym mechanizmie działania niż inhibitory TNF, zarejestrowanym w ZZSK i stanowiącym korzystną opcję terapeutyczną w tej grupie chorych. Z kolei w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy plackowatej sekukinumab stanowi dobrą alternatywę względem innych leków biologicznych – zarówno jako lek pierwszej, jak i kolejnej linii leczenia.

Piśmiennictwo

The role of secukinumab in the treatment of psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. Garcia-Montoya L, Marzo-Ortega H. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018 Sep 6;10(9):169-180. doi: 10.1177/1759720X18787766. eCollection 2018 Sep. Review.

Secukinumab: a review of the anti-IL-17A biologic for the treatment of psoriasis. Frieder J, Kivelevitch D, Menter A. Ther Adv Chronic Dis. 2018 Jan;9(1):5-21.

Comparative effectiveness of abatacept, apremilast, secukinumab and ustekinumab treatment of psoriatic arthritis: a systematic review and network meta-analysis. Kawalec P, Holko P, Moćko P, Pilc A. Rheumatol Int. 2018 Feb;38(2):189-201.

Secukinumab in the treatment of psoriatic arthritis: efficacy and safety results through 3 years from the year 1 extension of the randomised phase III FUTURE 1 trial. Mease PJ, Kavanaugh A, Reimold A, Tahir H, Rech J, Hall S, Geusens P, Pellet P, Delicha EM, Mpofu S, Pricop L. RMD Open. 2018 Aug 13;4(2):e000723. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000723

prof. dr hab. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2018; nr 2